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Patologías del Metabolismo y el Envejecimiento

MIEMBROS

  • Carlos Escande, PhD – (Responsable)
  • Paola Contreras, PhD
  • Mariana Bresque, MSc
  • Natalia Bobba, BSc 
  • Adriana Carlomagno, MD
  • Rosina Dapueto,MSc
  • Pía Garat 

INVESTIGACIÓN

La obesidad es una patología que afecta el metabolismo y presenta gran prevalencia en la población de países desarrollados y en desarrollo. En USA alcanza un porcentaje de más del 30% de la población adulta y en nuestro país presenta cifras similares. La obesidad crónica conduce a síndrome metabólico, una constelación de factores de riesgo que incluyen intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, inflamación, dislipidemia e hipertensión. Adicionalmente la obesidad está directamente relacionada con la aparición y progresión de otras patologías, tales como la diabetes tipo II, problemas cardiovasculares, apnea de sueño, esteatosis hepática y cáncer. Así, los individuos obesos presentan una reducción en suexpectativa de vida. Entender lasvíasmetabólicas que se encuentran alteradas en individuos obesos es fundamental para desarrollar terapias preventivas y paliativas.

 

En este marco, la familia de las proteínas desacetilasas llamadas “Sirtuinas” ha sido foco de estudio como un potencial blanco para el tratamiento de enfermedades metabólicas, debido a sus efectos beneficiosos sobre la salud y el metabolismo. Específicamente, SIRT1, enzima desacetilasa NAD-dependiente, ha surgido en los últimos años como una proteína clave en la regulación del metabolismo energético. El incremento de la actividad de SIRT1 in vivo, a través de su manipulación farmacológica y genética, ha mostrado su capacidad de proteger contra el desarrollo de obesidad, diabetes tipo II, enfermedades cardiovasculares, esteatosis hepática, entre otras patologías. A pesar de los esfuerzos en incrementar el conocimiento de losmecanismos de regulación de la actividad de SIRT1, estos no han sido completamente elucidados.

 

Nuestras líneas de investigación se focalizan en el estudio de la regulación de la actividad de SIRT1 en diferentes escenarios metabólicos. Así mismo, nuestro principal objetivo consiste en el desarrollo de nuevas estrategias que permitan la prevención así como el tratamiento de patologías tales como la obesidad, esteatosis hepática, enfermedades cardiovasculares y arteriosclerosis. Para cumplir con ellos nos focalizaremos en dos aspectos de la regulación de SIRT1:

 

1) Regulación de la actividad de SIRT1 mediante la alteración de los niveles intracelulares de NAD+. En trabajos anteriores realizados con el grupo del Dr. Chini en Clínica de Mayo (USA) he intentado disecar algunos de estos mecanismos. En el 2006, se estableció que la proteína CD38 es la principal enzima encargada de la degradación de NAD+ intracelular. Posteriormente, se demostró que la ausencia de CD38 en ratones CD38 KO provoca un incremento en la actividad de SIRT1 como consecuencia del incremento intracelular de los niveles de NAD+. Esto conduce a un fenotipo con mayor actividad deSIRT1, lo cual protege contra la obesidad y la diabetes tipo II. Estos hallazgos pusieron a CD38 como un gran candidato para manipulación farmacológica con el objetivo de activar SIRT1. Hemos descrito algunos inhibidores de CD38, incluyendo apigenina y quercitina, los cuales inhiben a CD38 in vivo e in vitro. Actualmente nos encontramos trabajando en el desarrollo de nuevos fármacos inhibidores de CD38 como terapia para síndromes metabólicos.

 

2) Regulación de la actividad de SIRT1 mediante interacciones proteína-proteína: recientemente hemos mostrado que la proteína Deleted in breast cancer-1 (DBC1) se une a SIRT1 e inhibe su actividad in vivo. Esta unión entre DBC1 y SIRT1en ratones es influenciada por el estado metabólico del organismo. Trabajando con ratones KO para DBC1 observamos que la ausencia de DBC1 protege contra el desarrollo de enfermedades asociadas a obesidad. Nuestro trabajo constituyó la primera evidencia de que SIRT1 es regulada por interacción proteína-proteína en diferentes situaciones metabólicas y propone a DBC1 como un nuevo blanco para terapias tendientes a combatir patologías del metabolismo, como la esteatosis hepática.

 

En base a lo anteriormente mencionado, en Laboratorio de Patologías del Metabolismo y Envejecimiento, nos centralizaremos en profundizar en el conocimiento de la regulación de la actividad de las sirtuinas en diferentes patologías. Al mismo tiempo, nuestras investigaciones pretenden desarrollar nuevas terapias para el tratamiento de la obesidad, esteatosis hepática, enfermedades cardiovasculares y arteriosclerosis. Finalmente, pretendemos contribuir en el desarrollo de las investigaciones biomédicas concernientes al metabolismo y envejecimiento del país.

EDUCACIÓN – CURSOS

    • International Symposium on Mitochondria and Cell Metabolism” July, 2014. Montevideo, Uruguay
    • Regional symposium “Diabetes, from basics to the clinic” June, 2014, Montevideo, Uruguay
    • SUB (Uruguayan Society of Biosciences) Anual meeting, October, 2014
    • SAIC (Argentine Society of Clnical Investigation) anual meeting, November, 2014

FINANCIACIÓN

    1. INNOVA – ANII– Young leaders grant.

PUBLICACIONES

  1. Clasen BF, Poulsen MM, Escande C, Pedersen SB, Møller N, Chini EN, Jessen N, Jørgensen JO. Growth hormone signaling in muscle and adipose tissue of obese human subjects: associations with measures of body composition and interaction with resveratrol treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Dec;99(12):E2565-73. doi: 10.1210/jc.2014-2215. PubMed PMID: 25050904.
  2. Escande C, Nin V, Pirtskhalava T, Chini CC, Thereza Barbosa M, Mathison A, Urrutia R, Tchkonia T, Kirkland JL, Chini EN. Deleted in Breast Cancer 1 regulates cellular senescence during obesity. Aging Cell. 2014 Oct;13(5):951-3. doi: 10.1111/acel.12235. Epub 2014 Jul 3. PubMed PMID: 24992635; PubMed Central PMCID: PMC4172532.
  3. Nin V, Chini CC, Escande C, Capellini V, Chini EN. Deleted in breast cancer 1 (DBC1) protein regulates hepatic gluconeogenesis. J Biol Chem. 2014 Feb 28;289(9):5518-27. doi: 10.1074/jbc.M113.512913.
  4. Calliari A, Bobba N, Escande C, Chini EN. Resveratrol delays Wallerian degeneration in a NAD(+) and DBC1 dependent manner. Exp Neurol. 2014 Jan;251:91-100. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.11.013. Epub 2013 Nov 16. PubMed PMID: 24252177.
  5. Chini CC, Guerrico AM, Nin V, Camacho-Pereira J, Escande C, Barbosa MT, Chini EN. Targeting of NAD metabolism in pancreatic cancer cells: potential novel therapy for pancreatic tumors. Clin Cancer Res. 2014 Jan 1;20(1):120-30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0150. PubMed Central PMCID: PMC3947324.

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