Blood: Estudio del IP Montevideo respalda uso de fármaco contra Leucemia Linfoide Crónica

>, Novedades>Blood: Estudio del IP Montevideo respalda uso de fármaco contra Leucemia Linfoide Crónica

Un trabajo científico realizado por investigadores del Institut Pasteur de Montevideo en colaboración con expertos del MD Anderson Cancer Center (Texas, EEUU) respaldó el uso de uno de los fármacos más recientes para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica (LLC), el tipo más común de leucemia en personas mayores de 50 años.

Luego de que otra investigación sugiriera que su administración podría causar el aumento de una proteína asociada a mutaciones indeseadas en el ADN del paciente con la consecuente progresión de la enfermedad, la colaboración científica entre Uruguay y Estados Unidos demostró que el tratamiento con el fármaco llamado Ibrutinib no solo no aumenta sino que disminuye la cantidad de células tumorales que expresan el mutágeno en la sangre de pacientes tratados con esta droga.

Estos resultados, que se publicarán el 9 de mayo en “Blood” —la principal revista en el área de la hematología a nivel mundial—, resaltan la importancia de las colaboraciones internacionales, destacó el coordinador de la investigación, Pablo Oppezzo, responsable del Laboratorio de Investigación en LLC del IP Montevideo. Este laboratorio se ha posicionado como centro de referencia de la enfermedad en la región y sus trabajos en el campo de la biología de la LLC han permitido importantes avances en el área.

“Es importante que la ciencia realizada en nuestros laboratorios sea reconocida a nivel mundial”, dijo Oppezzo. “Esto nos permite colaborar con centros científicos de avanzada en donde por ejemplo, ensayos clínicos con nuevas drogas se realizan de manera corriente. En estas instituciones se facilita la interacción diaria de los médicos con biólogos, bioquímicos y/o genetistas lo que genera la oportunidad de realizar preguntas y buscar respuestas desde la biología hacia la clínica. De esta manera, muchas veces puede mejorarse la vida del paciente con cáncer u obtener una cura”, agregó.

Asimismo, Oppezzo resaltó que resulta “fundamental que estos ensayos clínicos se puedan desarrollar en Uruguay”. “Esto permitiría una mejor evaluación de las nuevas drogas oncológicas en la región, analizar opciones de nuevos tratamientos para pacientes con cáncer, y la posibilidad para científicos y médicos de hacer investigación con un impacto real en la clínica médica”, afirmó.

Ibrutinib para el tratamiento de la LLC

El Ibrutinib es uno de los fármacos conocidos como inhibidores de la tirosina-quinasa, cuya función es bloquear específicamente la activación y proliferación del linfocito tumoral. La FDA de EEUU aprobó su uso en 2013 para el tratamiento de LLC, y en Uruguay es uno de los fármacos que el Fondo Nacional de Recursos incluyó en 2018 para tratar esta enfermedad.

Si bien en la mayoría de los casos la LLC puede ser controlada mediante fármacos, existen pacientes, principalmente aquellos con una afección (deleción) en el gen P53, que no responden al tratamiento estándar.

Para esos pacientes no existía tratamiento efectivo, hasta que surgieron los fármacos inhibidores de tirosin-quinasas. Algunos de estos compuestos han mostrado ser efectivos para el tratamiento de diferentes enfermedades que afectan a la sangre, la médula y los linfocitos. Específicamente en la LLC, el Ibrutinib es en la actualidad la droga recomendada por la guía internacional para el tratamiento de la patología en pacientes con la deleción del gen P53.

Sin embargo, este tratamiento tiene su “tendón de Aquiles”, pues implica que el paciente tome el fármaco de por vida.

Qué es la LLC

La LLC es un cáncer linfático que se produce cuando la cantidad de linfocitos B aumenta por encima de los valores normales y se acumulan en sangre periférica y órganos linfoides secundarios.

Los linfocitos B son un tipo de células del sistema inmune que producen anticuerpos contra organismos invasores, y que además son capaces de recordarlos para atacarlos más rápidamente si vuelven a infectar al cuerpo.

Para cumplir esta función fisiológica, los linfocitos B necesitan mutar parte de su ADN y así producir una diversidad de anticuerpos capaces de atacar a cada cuerpo extraño que se presente en una infección. Antes de que los linfocitos se conviertan en verdaderas fábricas secretoras de anticuerpos, retienen al anticuerpo que producen anclado a su membrana (en forma de un receptor del linfocito B, o BCR). Eso les confiere una identidad única, y a partir de esta etapa el receptor funcionará como una antena específica de la célula, amplificando señales de crecimiento y sobrevida.

La molécula responsable de provocar estas mutaciones en el BCR es la enzima AID. Así, cuando ese BCR muta y reconoce al agente extraño, el linfocito es activado, comienza a proliferar y produce los anticuerpos necesarios para atacar al invasor.

Sin embargo, si esta enzima se sobre expresa (se produce en demasiada cantidad) causa mutaciones en otros genes cuyo ADN no debería ser cambiado. Al acumular diferentes mutaciones en su ADN (sea por la sobreexpresión de AID o por otros estímulos externos, como la radiación UV), el genoma de los linfocitos B se convierte en el “suelo genético” donde prosperarán señales de proliferación y sobrevida, que en algún momento pueden dar origen a una célula tumoral.

En el caso de la LLC, la célula tumoral es el linfocito B, el cual comienza a recibir señales continuas de activación a partir de su BCR, pierde su capacidad de morir y adquiere otra: la de proliferar indefinidamente. Eso lleva a que el tumor se desarrolle, la enfermedad se descontrole y el paciente necesite tratamiento urgente.

Por eso, inhibir las señales generadas por el receptor BCR y, en consecuencia, su activación, es lo que se ha logrado con los inhibidores de la tirosin-quinasa como el Ibrutinib.

El resultado de una colaboración

En 2017, un estudio in vitro detectó que la administración de Ibrutinib en células tumorales generaba un aumento de la enzima mutagénica AID.

Debido a que el tratamiento con Ibrutinib es de por vida se generó la preocupación genuina de si los tratamientos prolongados con esta droga podrían provocar mutaciones indeseadas en el ADN e incluso desencadenar una mayor progresión de la enfermedad. Esta interrogante, al menos, ponía en duda el uso del fármaco como tratamiento para la LLC.

Para dar respuesta, los investigadores del IP Montevideo y sus colegas del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center analizaron muestras de pacientes con LLC tratados con Ibrutinib. Estas muestras obtenidas en un ensayo clínico desarrollado por el centro estadounidense permitieron el estudio periódico de la expresión de AID, antes y después del tratamiento con Ibrutinib. Los resultados obtenidos demostraron que no solo no existe aumento de la enzima AID en las células tumorales de los pacientes, sino que además se visualiza una reducción de su expresión luego del tratamiento.

Asimismo, el estudio detectó que Ibrutinib reduce las poblaciones tumorales proliferantes y permitió esclarecer algunos de los mecanismos moleculares a través de los cuales la célula tumoral sobreexpresa la enzima AID.

Todos estos resultados indican que el tratamiento con este fármaco se podría seguir usando como una de las drogas a elección para pacientes de LLC con mal pronóstico o que no han respondido a terapias iniciales.