Patologías del Metabolismo y el Envejecimiento

>>>Patologías del Metabolismo y el Envejecimiento

La investigación del Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Envejecimiento se centra en comprender los mecanismos moleculares que intervienen en el control del metabolismo y las enfermedades metabólicas, como la obesidad, la diabetes tipo II y las patologías cardiovasculares. En particular, estamos interesados en la regulación de las sirtuinas, una familia de proteínas con funciones clave en el metabolismo y el envejecimiento.

Estas sirtuinas están implicadas en el control de varias funciones celulares —como el ciclo celular, la estabilidad genómica y la reparación del ADN, la biogénesis y función mitocondrial, la expresión génica y el control metabólico— y se ha demostrado que pueden actuar reconfigurando el programa metabólico de las células y los tejidos en respuesta a factores estresantes, incluidos los cambios en el aporte calórico. Todos estos hallazgos hacen que las sirtuinas sean candidatas interesantes para intervenciones dirigidas a prevenir y tratar enfermedades metabólicas.

Durante muchos años, hemos investigado el papel de la proteína DBC1, un regulador negativo de SIRT1, en el desarrollo de enfermedades metabólicas. Mostramos por primera vez que DBC1 es un inhibidor in vivo de SIRT1 y fuimos pioneros en la investigación de la regulación metabólica de la misma por DBC1. Recientemente, hemos empezado a trabajar con SIRT6, otro miembro de la familia de las sirtuinas y su papel en el control de la inflamación crónica y aguda. Asimismo, en estrecha asociación con otros investigadores, estamos involucrados en el desarrollo de nuevos compuestos destinados a tratar la obesidad, la diabetes tipo II y otras enfermedades metabólicas.


Paola Contreras

Investigador Asociado
Universidad de la República/ Facultad de Medicina – UDeLaR / Departamento de Fisiología

PhD Aldo Calliari

Investigador Asociado

MSc Mariana Bresque

Investigador Asociado; Estudiante de PhD

Leonardo Santos

Investigador Asistente, Estudiante de PhD

MSc Laura Colman

Asistente de Investigación, Estudiante de PhD

Pía Garat

Ingeniería en Biotecnología, Actualmente en Argentina, como CEO de EOLO Pharma.

BSc Alejandro Rodriguez

Estudiante de Maestría

MSc Karina Cal

Técnico de Laboratorio

Md Maria Caggiani

Estudiante de Maestría

MD Adriana Carlomagno

MSc, Estudiante de doctorado
  • Una nueva isoforma de DBC1 regulada por el estado del ciclo celular y su función en la función hepática.

    Durante la búsqueda de nuevas vías que regulan la función DBC1 encontramos una nueva forma de DBC1 que carece del dominio N-terminal (que demostró que se une a la mayoría de los interactores, incluido SIRT1), a la que llamamos DN-DBC1. Esta forma de DBC1 es el resultado del procesamiento proteolítico parcial de la proteína, y solo está presente cuando las células ingresan en la fase G0 del ciclo celular y desaparece tan pronto como la célula vuelve a entrar en el ciclo celular. Es importante destacar que, cuando las células se ven obligadas a detener el ciclo celular en diferentes puntos de control (G1/S, G2/M), esta forma corta de DBC1 no está presente. Recientemente, hemos encontrado que las transiciones entre ambas formas de la proteína están estrechamente relacionadas con la capacidad regenerativa del hígado. Este es un proceso de especial relevancia médica, particularmente en situaciones de daño hepático agudo o transplante.

  • Folistatin-like 1 (FSTL1): una glicoproteína de secreción y posible regulador de enfermedades metabólicas.

    En la búsqueda de factores secretados regulados por DBC1 y podrían explicar el fenotipo de “obesidad saludable” regulado por esta proteína, observamos que FTSL-1, una glicoproteína de secreción es regulada por DBC1 y SIRT1, tanto in vitro como en animales y pacientes.
    FSTL-1 es una glucoproteína que se ha relacionado recientemente con la regeneración cardíaca durante el infarto, la protección renal y la inflamación. Nuestros resultados muestran que FSTL1 está regulado por DBC1 in vitro e in vivo. Además, encontramos que la expresión de FSTL1 está regulada en el tejido graso durante la obesidad y que FSTL1 juega un papel durante la diferenciación de los adipocitos. Es importante destacar que encontramos que esta regulación también ocurre en pacientes obesos. Actualmente estamos trabajando para comprender la relevancia de FSTL1 en la función del tejido adiposo in vivo. Estamos generando ratones FSTL1 KO específicos para tejidos y también expandiendo nuestros hallazgos preliminares en pacientes.

  • SIRT6: una sirtuina con funciones no clásicas en el control de la respuesta inflamatoria.

    Una de las características comunes de las enfermedades crónicas no transmisibles, incluyendo obesidad, diabetes tipo II y enfermedaes cardiovasculares, es la presencia de inflamación sistémica crónica. De hecho, existen muchas evidencias que apoyan la hipótesis de que esta inflamación a bajo nivel, pero persistente en el tiempo es una de las principales causas en la progresión de estas patologías. Las sirtuinas, de las cuales hay siete miembros en los mamíferos, parecen antagonizar este estado pro-inflamatorio y han sido extensamente estudiadas en este sentido. Sin embargo, trabajos recientes muestran que SIRT6 puede, en determindas circunstancias, pivotear entre funciones anti y pro-inflamatorias. Nuestro laboratorio se encuentra trabajando en intentar comprender cómo ocurren estos cambios de función en SIRT6 y cómo esto puede afectar la respuesta inflamatoria aguda y crónica.

  • Modelos animales para investigación biomédica en enfermedades metabólicas

    Hemos realizado un gran esfuerzo para establecer una batería de modelos animales adecuados para la investigación biomédica en enfermedades metabólicas. Muchos de estos modelos, junto con nuestra experiencia, hicieron posible no solo desarrollar nuestros proyectos de investigación, sino también establecer fructíferas colaboraciones internas y externas. También ayudó a las empresas privadas a interesarse por nuestras capacidades y a generar nuevas oportunidades de financiación. Entre modelos animales ya disponibles en nuestro laboratorio se destacan algunos para la obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina; la aterosclerosis (ApoE -/- y LDLR -/-ApoB100/100only), la hipertensión arterial (infusión de AngII), la enfermedad renal crónica (Nefrectomía + AngII – en desarrollo), y ratones genéticamente modificados para diferentes marcados ( DBC1 – / -, BBS4 – / -, CD38 – / -, FSTL1 loxp / loxp, SIRT6loxp / loxp).

  • 2014-2019 – Young leaders grant. INNOVA – ANII.

  • 2017-2018 – Eolo Pharma: Una compañía farmacéutica para el desarrollo de nuevos compuestos para el tratamiento de enfermedades metabólicas y cardiovasculares. CITES-SANCOR. Co-responsable: Carlos Batthyany y Virginia López.

  • 2017-2019 – Nuevo papel de CD38 en la regulación de la respuesta inflamatoria aguda. Beca I+D, CSIC. Co-responsable: Paola Contreras.

  • 2016-2018 – Agence universitaire de la Francophonie (AUF). Co-responsable: Marcelo Hill (Laboratorio de Inmunoregulación e Inflamación).

  • 2015-2017 – Papel de la proteína DBC1 en la fisiología del tejido graso durante la obesidad. Fondo Clemente Estable. ANII.

  • 2015-2017 – Creación y desarrollo de NutraScan – ANII. Alianza Pasteur-Granuy. Co-responsable: Carlos Batthyany.

  • “Métodos de tratamiento de condiciones relacionadas con la inflamación utilizando moduladores pluripotentes antiinflamatorios y metabólicos”; inventores Batthyany, C., López, G.V., Escande, C., Porcal, W., Dapueto, R., Rodríguez, R., Galliussi, G., y Garat, M.P. 2016. Solicitud provisional de patente en Estados Unidos; por ser asignado//en espera.

  • “Derivados de trolox y métodos de uso en el tratamiento y prevención de condiciones relacionadas con la inflamación”; inventores Batthyany, C., López, G.V., Dapueto, R., Escande, C., y Rodríguez, R. 2016. Solicitud no provisional de patente en Estados Unidos; por ser asignado//en espera.

  • Prieto-Echagüe V, Lodh S, Colman L, Bobba N, Santos L, Katsanis N, Escande C, Zaghloul NA, Badano JL. BBS4 regulates the expression and secretion of FSTL1, a protein that participates in ciliogenesis and the differentiation of 3T3-L1. Sci Rep. 2017 Aug 29;7(1):9765. doi: 10.1038/s41598-017-10330-0. PubMed PMID: 28852127.

  • Matalonga J, Glaria E, Bresque M, Escande C, Carbó JM, Kiefer K, Vicente R, León TE, Beceiro S, Pascual-García M, Serret J, Sanjurjo L, Morón-Ros S, Riera A, Paytubi S, Juarez A, Sotillo F, Lindbom L, Caelles C, Sarrias MR, Sancho J, Castrillo A, Chini EN, Valledor AF. The Nuclear Receptor LXR Limits Bacterial Infection of Host Macrophages through a Mechanism that Impacts Cellular NAD Metabolism. Cell Rep. 2017 Jan 31;18(5):1241-1255. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.007. PubMed PMID: 28147278.

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