Marcelo Hill: la inmunidad bajo la lupa científica y médica
Marcelo Hill es responsable del Laboratorio de Inmunorregulación e Inflamación del Institut Pasteur de Montevideo desde 2014 desde donde ha marcado un camino en la investigación en el campo de la inmunología y, en particular, en la inmunoterapia contra el cáncer, una herramienta que ha revolucionado los tratamientos oncológicos en el mundo.
En esta entrevista, Marcelo habla del trabajo de su laboratorio para contribuir al entendimiento de los procesos biológicos detrás de la inmunoterapia desde una mirada sistémica, explorando incluso la relación entre la fisiología intestinal y la respuesta inmune frente al cáncer. Además, subraya la importancia de la medicina traslacional en Uruguay y los desafíos de integrar los avances científicos en la práctica clínica, y destaca el momento de transición generacional que atraviesa la ciencia en Uruguay, con el retiro de figuras clave y la necesidad de sostener sus legados.
¿Cómo fue tu llegada al instituto y los comienzos del laboratorio?
Mi llegada al instituto fue a través de un llamado abierto que se hizo en 2013 dirigido a unidades mixtas para un período de trabajo de cinco años. En ese entonces, presentamos una propuesta que fue seleccionada por un comité local y comenzamos a trabajar en 2014. Al principio, éramos seis personas en el laboratorio: Mercedes Segovia, Sofía Russo, Florencia Rammauro, María Eugenia Schroeder y Mathías Jeldres. Luego, como en todo grupo de investigación, el laboratorio fue creciendo en cantidad de integrantes y en diversidad de estados formativos. Hoy tenemos personas que se han mantenido en el grupo y que han crecido y evolucionado en sus carreras profesionales. Además, los colaboradores más nuevos se han ido integrando a una lógica de trabajo en equipo, de manera solidaria y con una responsabilidad y compromiso remarcables.
Desde el momento en que surgió el laboratorio, ¿cuáles son los principales hitos que destacas?
El primer hito fue cuando logramos hacer la primera publicación. Lo siento así porque cuando uno empieza un laboratorio hay dudas, es un desafío muy grande para los que no tenemos un entrenamiento o una formación específica. Recuerdo que, para mí, era una incógnita saber si iba a ser capaz de conseguir financiamiento; sentía mucha incertidumbre.
Sumado al tema de la publicación en revistas científicas y al financiamiento por fondos nacionales y extranjeros, se fue dando también de manera natural la valorización económica. Nuestra primera patente implicó tomar la decisión de ir por un camino, y ese punto también fue un hito.
También destaco el proyecto que logramos hacer a través de un esfuerzo muy importante del instituto en colaboración con Roche, que nos permitió acceder a tecnologías de transcriptómica de célula única. Esta tecnología ha sido muy revolucionaria en inmunología y para nosotros era muy importante tener esa capacidad en Uruguay. Acceder a esta técnica nos permitió generar una enorme cantidad de datos que también implicó un trabajo muy fuerte de bioinformática, por eso establecimos una colaboración estratégica con Hugo Naya y Natalia Rego (de la Unidad de Bioinformática del instituto). Esa es una de las de esas capacidades estratégicas que hemos agregado.
¿Cómo evoluciona la inmunoterapia y cómo ha avanzado el laboratorio en estos años?
La evolución de la inmunoterapia a nivel internacional ha sido increíble porque, sobre todo a nivel oncológico, ha marcado una revolución. De hecho, en 2018 el Premio Nobel de Fisiología y Medicina fue atribuido a investigadores que desarrollaron las primeras herramientas de inmunoterapia para el cáncer. Es importante destacar cómo esos desarrollos se hicieron a partir de ciencia básica, de preguntas guiadas por curiosidad. Estas herramientas marcaron un antes y después en situaciones que eran muy desafiantes desde lo clínico, porque desde entonces se logró que algunos pacientes tuvieran una sobrevida más prolongada.
La medicina también ha ido evolucionando. Por ejemplo, cuando estudiaba en la facultad, a fines de los años 90, nos enseñaron que en los casos en que había metástasis, el cáncer ya era una enfermedad diseminada y no era curable. Gracias a la inmunoterapia, esa afirmación en la actualidad no es cierta. Ahora la inmunoterapia permite tratar enfermedades avanzadas con diversas metástasis. Ese es un aspecto muy destacable.
De todas formas, hay todavía grandes problemas para resolver en la inmunoterapia oncológica. Uno de ellos es que aún la mayoría de los pacientes no se benefician de este tratamiento, sobre todo aquellos que están en etapas tardías. Esto está empezando a cambiar cuando se tratan pacientes con enfermedades menos avanzadas y sobre todo en lo que se llama la neoadyuvancia, es decir, cuando el tratamiento se hace antes de resecar el tumor. Esta técnica está dando resultados bastante mejores que cuando se hace a la inversa.
Entonces, poder bajar las toxicidades, aumentar el beneficio hacia los pacientes, es en lo que se trabaja a nivel internacional. Entender los mecanismos inmunológicos es complejo porque se trata de comprender cómo se da la respuesta inmune y cómo mejorar los tratamientos, pero es fundamental para seguir avanzando en el tratamiento del cáncer.
Durante muchísimo tiempo se trabajó en la inmunoterapia para entender el microambiente tumoral (lo que pasa a nivel del tumor) y cómo se da la interacción entre las células malignas en conjunto con células del sistema inmune. Un encare que es un poco más novedoso es hablar del macroambiente tumoral y que implica el estudio de cómo los tumres malignos se relacionan con todo el organismo desde etapas tempranas. El intestino, los sistemas inmune y nervioso, así como aspectos endócrinos conforman un ecosistema tremendamente complejo que determina la evolución de los tumores y su respuesta al tratamiento, además obviamente de la carga genética de los mismos Y anivel celular, el análisis de cómo se inter-relacionan aspectos transcripcionales, metabólicos y epigenéticos nos permite profundizar esa evaluación integradora.
En ese sentido, hay aspectos que se están empezando a entender y que son muy determinantes. Por ejemplo, algunos están investigando cómo la microbiota, las bacterias y otros microorganismos de nuestro intestino regulan la respuesta al cáncer y a la inmunoterapia.
Hay investigadores en el mundo que dicen que modificar la microbiota es una forma de controlar el cáncer. Otros investigadores opinan que los estudios se centran en poblaciones con un origen étnico y costumbres culturales alimenticias determinadas y que es muy difícil trasladar esa información a otras poblaciones y regular la microbiota intestinal de una manera controlada.
En ese contexto, el estudio de esos mecanismos inmunológicos es muy importante porque si podemos entender lo que las bacterias le hacen a nuestras células inmunes podemos seguir mejorando la inmunoterapia, eventualmente a través de la modulación de actores inmunes
En cuanto a nuestro laboratorio, los ejes siguen siendo básicamente los mismos. Trabajamos en la inmunidad en diferentes contextos fisiopatológicos, con un enfoque particular en una proteína inmunoreguladora que describimos. Este foco nos permite hacer aportes a nivel fisiológico pero que tiene también potencial terapéutico.
Hemos ido evolucionando en las preguntas científicas y en los escenarios fisiopatológicos. Si bien comenzamos con un enfoque más amplio, hoy nuestras investigaciones se concentran en dos grandes áreas: la inmunoterapia del cáncer y el estudio de la autoinmunidad.
Sobre la inmunoterapia, es muy importante entender cómo, desde un punto de vista sistémico, las células inmunes que salen desde el intestino van al tumor y cómo podríamos modular farmacológicamente esta acción. Hoy, esa es una de nuestras prioridades científicas en el contexto amplio de la inmunoterapia.
Considerando tu doble filiación con la Facultad de Medicina y el instituto, ¿cómo ves que ha evolucionado la medicina traslacional?
El mensaje principal es que la medicina y la asistencia de pacientes sin duda se benefician del avance de la ciencia. El desafío es cómo maximizar u optimizar esos avances y, sobre todo, qué podemos hacer desde Uruguay. Nuestros médicos clínicos usan terapias que son nuevas para ellos, entonces, es muy importante que en el ecosistema uruguayo haya trabajo para entender cómo funcionan esos mecanismos y lograr que los médicos clínicos tengan herramientas para atender a los pacientes.
Es una realidad muy compleja y no necesariamente lo que hacemos en el laboratorio en poco tiempo va a impactar en el trabajo de los médicos. Es un trabajo de hormiga, pero debemos hacerlo para que nuestros médicos entiendan mejor cómo funcionan las inmunoterapias y cómo reaccionar cuando hay problemas. Cuanto más fuerte es la investigación, más sólidos son los conocimientos.
Pero muy alineado a esto también está la educación, a nivel de pregrado y posgrado, tanto en el ámbito médico como en el científico. La relación entre la docencia y la investigación es bidireccional porque la docencia te obliga a analizar los conceptos y a tenerlos claros para después decidir cuáles son las preguntas más relevantes, aquellas que, por ejemplo, que podrían llegar a cambiar un concepto. Eso es lo que más me estimula.
¿Cuáles son los próximos pasos del laboratorio?
Continuar la investigación en inmunología de forma alineada con los estándares internacionales. En concreto, eso quiere decir entender a la respuesta inmune como una acción que tiene por objetivo fundamental mantener la homeostasis en el organismo. Necesitamos continuar aumentando nuestras capacidades de investigación para entender la respuesta inmune y a la inmunoterapia oncológica como un fenómeno sistémico y fisiológico. Esos encares deben ser complementados con análisis a nivel molecular que permitan avanzar en la caracterización de nuevos blancos terapéuticos como el que estudiamos nosotros y en el diseño de compuestos químicos que los modulen.
Entonces, necesitamos estudiar las respuestas inmunes a nivel sistémico y eso requiere de modelos in vivo. Se puede tratar de estar alineado a nivel internacional y aumentar esa complejidad del estudio, pero, obviamente, eso requiere de mucha financiación, experiencia y capacidad.
Eso es lo que intentamos hacer, y para lograrlo, el trabajo colaborativo con oncólogos clínicos, tanto del Hospital de Clínicas como del Hospital Maciel, es fundamental. Por ejemplo, contar con los servicios del Dr. Gabriel Krygier y del Dr. Diego Touya para nosotros es muy importante.
Creo que estamos en un momento a nivel de la ciencia, y pensándolo a nivel país, bastante particular. Me refiero a que estamos en una etapa en donde se están retirando de la vida profesional investigadores académicos que han sido enormemente determinantes para la ciencia del Uruguay. Me refiero, por ejemplo, a Ricardo Ehrlich, Luis Barbeito, Alfonso Cayota, Eduardo Osinaga. Es una generación que ha moldeado las capacidades de investigación del país. Sin ir más lejos, en la creación del propio instituto. Muchas generaciones se ha formado con ellos, y tenemos el desafío de seguir esa esa tradición de formación de recursos humanos y de potenciar las capacidades institucionales nacionales.
