Investigación en Leucemia Linfoide Crónica
Nuestro Laboratorio se enfoca en el estudio de los mecanismos involucrados en los orígenes y la progresión de la leucemia linfoide crónica (LLC), el tipo más común de leucemia en las personas mayores de 50 años, cuya incidencia en Uruguay es de 5 casos cada 100.000 personas. La LLC se origina en las células del sistema inmune conocidas como linfocitos B, los cuales pierden la capacidad de morir y comienzan a acumularse en la sangre del paciente. Si bien muchos pacientes con LLC responden a los tratamientos actuales algunos no lo hacen.
El linfocito B es una de las células más especializadas del sistema inmune y es capaz de reeditar su ADN, gracias a la acción de la enzima citidina desaminasa (AID), una enzima necesaria para que el organismo responda a las distintas infecciones de manera correcta.
Sin embargo, la acción mutagénica de la enzima AID tiene también sus aspectos negativos ya que los linfocitos B están continuamente expuestos a sufrir daños en su ADN. A pesar de que los mecanismos de control sobre AID son muchos y redundantes, a veces fallan y en ausencia de ellos AID puede sobreexpresarse en la célula tumoral originando la progresión del cáncer y/o a la refractoriedad en su tratamiento.
Nuestros avances están relacionados con la caracterización de la expresión de la enzima AID en pacientes con LLC, y el desarrollo de modelos animales para estudiar las causas de la progresión de la enfermedad y la refractoriedad en el tratamiento.
Integrantes
Gimena Dos Santos, MD, MSc
Estudiante de doctorado
Facultad de Medicina, Udelar
gdsantos@pasteur.edu.uy
Líneas de investigación
Caracterizar los orígenes del microambiente inmunológico en la progresión tumoral y su correlación con la expresión constitutiva de AID en pacientes progresores con LLC. El objetivo es corroborar si la expresión constitutiva de AID durante la evolución de la enfermedad es un evento clave en la progresión de la LLC.
Descifrar el efecto de nuevos inhibidores de quinasas y moléculas proapoptóticas sobre las subpoblaciones proliferativas de LLC. Tiene como fin caracterizar los efectos moleculares y fenotípicos de los nuevos inhibidores de quinasas y la acción de moléculas proapoptóticas en subpoblaciones proliferantes del clon tumoral durante el tratamiento.
La proteína S100A9 como nuevo blanco terapéutico en la LLC. Vinculación de la inflamación, el microambiente y la evolución clínica. Busca profundizar en el conocimiento sobre el papel de la inflamación en la evolución clínica de los pacientes con LLC.
Desarrollar una plataforma de proteínas de unión artificial (ABP) para generar nuevas herramientas de pronóstico y tratamiento en la LLC. Su objetivo es crear una herramienta terapéutica (ABP) capaz de, simultáneamente, reconocer a la célula tumoral y reclutar a células asesinas naturales (NK) para que sea destruido el clon tumoral.
Cursos
- First Iberoamerican meeting on Chronic Lymphocytic Leukemia. Date and place: 15-17 November 2013, Montevideo, Uruguay.
- First LatinAmerican Workshop on prognosis markers in CLL: “Fluorescence in situ hibridization (FISH) as prognosis marker in CLL”. Date and place: 26-29 May 2014, Buenos Aires, Argentina.
- Second LatinAmerican Workshop on prognosis markers in CLL: “Cytometry approaches in the prognosis of CLL”. Date and place: 16-18 November 2014, Florianopolis, Brazil.
- Third LatinAmerican Workshop on prognosis markers in CLL: “Analysis of mutational profile of immunoglobulin VH genes in CLL“. Date and place: 20-22 May 2015, Montevideo, Uruguya. Participants: 42.
- Academia de Hematología. Training course organized by AbbVie, Institut Pasteur de Montevideo and Hospital Maciel for AbbVie Staff. Three in the year 2016-2017.
Proyectos
2021-2023 – «Functional characterization of AID off-target mutations during leukemia progression». ANII Grant FCE_2021. Responsable: Pablo Oppezzo.
2020-2022 – «Musashi 2 RNA-Binding Protein as a novel therapeutic target for chronic lymphocytic leukemia patients». ANII/GSK call (FSGSK_1_2020_1_165303). Responsable: Florencia Palacios. Co-responsable: Pablo Oppezzo.
2018-2021 – Evaluación de cambios genónicos asociados con la enzima AID y su papel en la progresión tumoral de neoplasias de células B. Investigadores: M.A. Navarrete y P. Oppezzo. Fondecyt N° 1180882 .
2018-2020 – S100A9 as a novel target in CLL. Linking inflammation, microenvironment and clinical evolution. ANII-GSK.
2015-2018 – Desarrollo de Proteínas de Unión (Afitinas) para la evaluación de nuevas técnicas de pronóstico y terapia en la Leucemia Linfoide Crónica. Fondo María Viñas: FMV_1_2014_1_104397
2015-2017 – «Anomalous expression of Lipoprotein Lipase in Chronic Lymphocytic Leukemia: Towards the development of a new prognostic marker». ANII Grant FMV_2015. Responsable: Pablo Oppezzo.
2012-2015 – Expresión de la Lipoproteín Lipasa en las células B de la Leucemia Linfoide Crónica (LLC): Hacia el desarrollo de un nuevo marcador pronóstico. Fondo María Viñas: FMV_2_2011_1_7323
2012-2015 – Implicancias de la expresión anómala de la enzima mutagénica AID en los procesos leucémicos: Desarrollo de un modelo tumoral. Fondo Clemente Estable: FCE_2011_7273
2011-2014 – Redes Temáticas – Dr. Pablo Oppezzo – “Red Iberoamericana de Leucemia Linfoide Crónica: hacia el desarrollo de nuevos marcadores pronósticos”. CYTED.
Publicaciones
vacio
2021
- Morande PE, Yan XJ, Sepulveda-Yanez JH, Seija N, Marquez ME, Sotelo NS, Abreu C, Crispo M, Fernández-Graña G, Rego N, Bois T, Methot SP, Palacios F, Remedi V, Rai KR, Buschiazzo A, Di Noia JM, Navarrete MA, Chiorazzi N, Oppezzo P*. AID overexpression leads to aggressive murine CLL and non-Ig mutations that mirror human neoplasms. Blood. 2021 Mar 2:blood.2020008654.
2019
- Ibrutinib therapy downregulates AID enzyme and proliferative fractions in chronic lymphocytic leukemia.Morande PE, Sivina M, Uriepero A, Seija N, Berca C, Fresia P, Landoni AI, Di Noia JM, Burger JA, Oppezzo P. Blood. 2019 May 9;133(19):2056-2068. doi: 10.1182/blood-2018-09-876292.
2018
- Multi-Compartment and Multi-Host Vector Suite for Recombinant Protein Expression and Purification. Ortega C, Prieto D, Abreu C, Oppezzo P, Correa A. Front Microbiol. 2018 Jun 27;9:1384. doi: 10.3389/fmicb.2018.01384. eCollection 2018.
- LPL protein in Chronic Lymphocytic Leukaemia have different origins in Mutated and Unmutated patients. Advances for a new prognostic marker in CLL. Prieto D, Seija N, Uriepero A, Souto-Padron T, Oliver C, Irigoin V, Guillermo C, Navarrete MA, Inés Landoni A, Dighiero G, Gabus R, Giordano M, Oppezzo P. Br J Haematol. 2018 Aug;182(4):521-525. doi: 10.1111/bjh.15427. Epub 2018 Jun 28.
2017
- S100-A9 protein in exosomes from chronic lymphocytic leukemia cells promotes NF-κB activity during disease progression. Prieto D, Sotelo N, Seija N, Sernbo S, Abreu C, Durán R, Gil M, Sicco E, Irigoin V, Oliver C, Landoni AI, Gabus R, Dighiero G, Oppezzo P. Blood. 2017, Aug 10;130(6):777-788. doi: 10.1182/blood-2017-02-769851.
- Noninfectious complications in patients with pediatric-onset common variable immunodeficiency correlated with defects in somatic hypermutation but not in class-switch recombination. Almejún MB, Campos BC, Patiño V, Galicchio M, Zelazko M, Oleastro M, Oppezzo P, Danielian S. J Allergy Clin Immunol. 2017, Mar;139(3):913-922. doi: 10.1016/j.jaci.2016.08.030.
2015
- Activation of the PI3K/AKT pathway by microRNA-22 results in CLL B-cell proliferation. Palacios F, Abreu C, Prieto D, Morande P, Ruiz S, Fernández-Calero T, Naya H, Libisch G, Robello C, Landoni AI, Gabus R, Dighiero G, Oppezzo P. Leukemia. 2015, Jan;29(1):115-25. doi: 10.1038/leu.2014.158.
2013
- «Role of the B-cell receptor and the microenvironment in chronic lymphocytic leukemia». Oppezzo P, Dighiero G. Blood Cancer J. 2013, Sep 20;3:e149. doi: 10.1038/bcj.2013.45.
- Lipoprotein lipase expression in unmutated CLL patients is the consequence of a demethylation process induced by the microenvironment. Moreno P, Abreu C, Borge M, Palacios F, Morande P, Pegazzano M, Bianchi S, Landoni AI, Agrelo R, Giordano M, Dighiero G, Gamberale R, Oppezzo P. Leukemia. 2013, Mar;27(3):721-5. doi: 10.1038/leu.2012.212.
2010
- High expression of AID and active class switch recombination might account for a more aggressive disease in unmutated CLL patients: link with an activated microenvironment in CLL disease. Palacios F, Moreno P, Morande P, Abreu C, Correa A, Porro V, Landoni AI, Gabus R, Giordano M, Dighiero G, Pritsch O, Oppezzo P. Blood. 2010, Jun 3;115(22):4488-96. doi: 10.1182/blood-2009-12-257758.