Neuroinflamación y Terapia Génica

Nuestros esfuerzos se concentran en el estudio de la función de los receptores inmunes activadores e inhibidores en el Sistema Nervioso, con especial énfasis en el par CD200-CD200R1 y la familia CD300.

Nuestra investigación se basa en tres ejes de actuación:

1) Estudio del papel de los inmunoreceptores CD200R y CD300f en lesiones agudas al sistema nervioso como son la lesión medular/cerebral o lesión de nervio periférico.

2) Estudio de la función de los inmunoreceptores en plasticidad sináptica e inmunometabolismo, ambos relacionados a diferentes patologías como enfermedades psiquiátricas y envejecimiento.

3) Desarrollo de estrategias de neuroprotección en lesiones agudas del sistema nervioso

En las células microgliales (que son los macrófagos residentes en el sistema nervioso central), los inmunoreceptores poseen una importante función en la fagocitosis de restos celulares y en la remodelación y la plasticidad sináptica. Las alteraciones en este sistema de poda y refinamiento de los circuitos cerebrales se han relacionado con diversas patologías psiquiátricas como la depresión, el autismo o el Alzheimer.

Nosotros descubrimos que el inmunoreceptor CD300f es capaz de modular la plasticidad sináptica, probablemente por fagocitosis de sinapsis marcadas para ser podadas y que esto se correlaciona con la aparición de síntomas de depresión en ratones deficientes para CD300f. Mediante RNAseq observamos que, en condiciones inflamatorias, la microglia de ratones deficientes para CD300f poseía importantes alteraciones en su transcriptoma, especialmente en vías metabólicas y de autofagia.

Estos estudios fueron la base para generar una hipótesis de trabajo que relaciona la función del inmunoreceptor CD300f con el inmunometabolismo, y la regulación metabólica tanto celular como sistémica.

En este contexto, y como modelo que relaciona la inflamación crónica y las alteraciones metabólicas, hemos elegido profundizar en el estudio de procesos de envejecimiento y el inflammaging. Hemos observado que los animales CD300f-/-, tanto hembras como machos, poseen una expectativa de vida reducida.

En nuestro laboratorio también trabajamos con otros modelos de neuroinflamación que incluyen el trauma por contusión (cerebral y medular). En particular hemos descrito que la activación de CD200R mediante una proteína recombinante (CD200) puede mejorar la recuperación de ratones luego de una lesión medular por contusión.

Asimismo, poseemos experiencia en la producción de vectores para terapia génica, principalmente vectores lentivirales (integrativos y no integrativos) así como no virales basados en proteínas modulares recombinantes.

 

Presentación del grupo.

Integrantes

Hugo Peluffo, PhD

Hugo Peluffo, PhD

Responsable

Facultad de Medicina, Udelar
hugo.peluffo@pasteur.edu.uy

Natalia Lago, PhD

Natalia Lago, PhD

Investigadora adjunta

Frances Evans, PhD

Frances Evans, PhD

Investigadora asociada honoraria

Facultad de Medicina, Udelar
fevans@pasteur.edu.uy

Bruno Pannunzio, MSc

Bruno Pannunzio, MSc

Estudiante de doctorado

Facultad de Medicina, Udelar
bpannunzio@pasteur.edu.uy

Daniela Ali, MSc

Daniela Ali, MSc

Estudiante de doctorado

Andrés Cawen, BSc

Andrés Cawen, BSc

Investigador asistente

Estudiante de maestría
acawen@pasteur.edu.uy

Sabrina Pose

Sabrina Pose

Investigadora asistente

Estudiante de grado
spose@pasteur.edu.uy

Líneas de investigación

Modulación del fenotipo microglial y de macrófagos mediante la activación del receptor inmune CD200R1 después de lesiones traumáticas en el cerebro y la médula espinal y lesiones del nervio periférico.

Modulación del fenotipo microglial y de macrófagos por el receptor inmune CD300f y su papel después de lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal y lesiones del nervio periférico.

Papel del receptor inmune CD300f en afecciones psiquiátricas como el trastorno depresivo mayor o el trastorno del espectro autista.

Investigación preclínica y clínica en lesiones cerebrales traumáticas en asociación con el Banco de Seguros del Estado (BSE). Determinación de biomarcadores sanguíneos que podrían contribuir a mejorar la estratificación del paciente y los enfoques de medicina de precisión.

Cursos

  • “Trauma encefálico: Desde la investigación preclínica a la clínica”, Del 9 al 14 de abril de 2018. Institut Pasteur de Montevideo. Organizadores: IP Montevideo (Hugo Peluffo y Natalia Lago) Banco de Seguros del Estados (Vida Patiño, Ingrid Kasek y Alicia Silveira) y Universidad de la República (Hugo Peluffo).
  • Curso y minisimposio regional: NEUROTRAUMA 2019: “foco en neuroplasticidad”, Institut Pasteur de Montevideo, abril 2019.

Herramientas de interés

Proyectos

2020-2022 – “Nuevas tecnologías para el monitoreo del paciente neurocrítico luego de un trauma craneoencefálico” Fondo Sectorial de Salud- Agencia Nacional de Investigación e Innovación (ANII) Responsable: Pedro Grille.

2020-2022 – “CD300f immune receptors in neuroinflammation and neuroplasticity: role for behavioral alterations relevant for major depression disorder” Responsable: Hugo Peluffo, International Centre for Genetic Engineering and Biotecnology (ICGEB), Italia.

2019-2020 – “Cannabis y autismo: caracterización, extracción y efectos en modelos animales y celulares”. Responsables: Natalia Lago, Proyecto Alianza, ANII, Canapur, IP Montevideo-Udelar.

2017-2020 – “Medicina de precisión aplicada a la lesión cerebral traumática: una alianza estratégica BSE-IPMon”. Responsable por el IPMon/UDELAR: Hugo Peluffo/Natalia Lago. Banco de Seguros del Estado, Uruguay.

2017-2019 – “Inmunoreceptores como diana terapéutica para el tratamiento de la lesión medular: papel del par CD200-CD200R”. Responsable: Natalia Lago/Hugo Peluffo. Universidad de la República, CSIC (CSIC I+D 2016), Uruguay.

Publicaciones

vacio
2020
  • Fernanda Neutzling Kaufmann, Natalia Lago, Daniela Alí-Ruiz, Karen Jansen, Luciano Dias de Mattos Souza, Ricardo Silva, Diogo Lara, Gabriele Ghisleni, Hugo Peluffo, Manuella Kaster. Sex-dependent role of CD300f immune receptor in generalized anxiety disorder. Brain Behaviour and Immunity Health, 11:100191 2020. Web.
  • Natalia Lago*, Fernanda N. Kaufmann*, María Luciana Negro-Demontel, Daniela Alí-Ruiz, Gabriele Ghisleni, Natalia Rego, Andrea Arcas-García, Nathalia Vitureira, Karen Jansen, Luciano M. Souza, Ricardo A. Silva, Diogo R. Lara, Bruno Pannunzio, Juan Andrés Abin-Carriquiry, Jesús Amo-Aparicio, Celia Martin Otal, Hugo Naya, Dorian B. McGavern, Joan Sayós, Rubèn López-Vales, Manuella P. Kaster and Hugo Peluffo. CD300f immunoreceptor is associated with major depressive disorder and decreased microglial metabolic fitness. Epub 9 de Marzo de 2020, PNAS. *Ambas autoras contribuyeron igualmente a este trabajo. Web. Trabajo seleccionado para los Highlights de las revistas Science y Nature Immunology.
2019
  • Daniela Blanco-Ocampo, Fabio Andrés Cawen, Luis Angel Álamo-Pindado, María Luciana Negro-Demontel, Hugo Peluffo. Safe and neuroprotective vectors for long-term traumatic brain injury gene therapy. Gene Therapy, 27:96-103 2019.
2018
  • Natalia Lago, Bruno Pannunzio, Jesús Amo-Aparicio, Rubèn López-Vales and Hugo Peluffo. CD200 modulates spinal cord injury neuroinflammation and outcome through CD200R1. Brain Behaviour and Immunity. S0889-1591(18)30218-6, 2018.
  • M. Richter, M.L. Negro-Demontel, D. Blanco-Ocampo, E. Taranto, N. Lago y H. Peluffo. Thy1-YFP-H mice combined with parallel rod floor test evidence short and long-term traumatic brain injury progression. Aceptado en Current Protochols in Immunol. 2018.
2017
  • Agueda Martinez-Barriocanal, Andrea Arcas-Garcia, Miriam Magallon-Lorenz, Aroa Ejarque-Ortiz, María Luciana Negro-Demontel, Emma Comas-Casellas, Simo Schwartz Jr, Sunny Malhotra, Xavier Montalban, Hugo Peluffo, Margarita Martin, Manuel Comabella and Joan Sayós. Effect of specific mutations in cd300 complexes formation; role of cd300f in multiple sclerosis. Scientific Reports, Vol 7:13544, 2017.
  • Sofía Ibarburu, Emiliano Trias, Natalia Lago, Hugo Peluffo, Romina Barreto-Núñez, Valentina Varela, Joseph Beckman, Luis Barbeito. Focal transplantation of aberrant glial cells carrying the SOD1G93A mutation into rat spinal cord induces extensive gliosis and motor neuron damage. Aceptado en Neuroimmunomodulation, 4(3):143-153 2017.
  • Lima, Thiago Zaqueu, Sardinha, Luis Roberto, Sayós, Joan, Mello, Luiz Eugênio and Peluffo, Hugo. Astrocytic Expression of the Immunoreceptor CD300f Protects Hippocampal Neurons from Amyloid-β Oligomer Toxicity in vitro. Current Alzheimer Research Vol. 14:1-6, 2017.
  • Fernanda N. Kaufmann, Ana Paula Costa, Gabriele Ghisleni, Alexandre P. Diaz, Ana Lúcia Rodrigues, Hugo Peluffo, Manuella Pinto Kaster. NLRP3 inflammasome-driven pathways in depression: clinical and preclinical findings. Brain Behavior and Immunity, 64:367-383, 2017.
2015
  • Aroa Ejarque-Ortiz, Carme Solà, Águeda Martínez-Barriocanal, Simó Schwartz Jr., Margarita Martín, Hugo Peluffo, Joan Sayós. The receptor cmrf35-like molecule-1 (clm-1) enhances the production of LPS-induced pro-inflammatory mediators during microglial activation. PLoS ONE DOI: 10.1371/journal.pone.0123928, 2015.
  • Peluffo H*, Solari-Saquieres P*, Negro-Demontel ML, Francos-Quijorna I, Navarro X, López-Vales R, Sayós J, Lago N. CD300f immunoreceptor contributes to peripheral nerve regeneration by the modulation of macrophage inflammatory phenotype. J. Neuroinflammation, 12:145 (12 August) 2015. *Ambos autores contribuyeron igualmente al trabajo.
  • Hugo Peluffo, Ugutz Unzueta, María Luciana Negro, Zhikun Xu, Esther Vazquez, Neus Ferrer-Miralles and Antonio Villaverde. BBB-targeting, protein-based nanomedicines for drug and nucleic acid delivery to the CNS. Biotechnology Advances, 33(2):277-287, 2015.
  • Santos-Nogueira, López-Serrano, Hernández, Lago N, Astudillo AM, Balsinde J, Estivill-Torrús G, de Fonseca FR, Chun J, López-Vales R. Activation of Lysophosphatidic Acid Receptor Type 1 Contributes to Pathophysiology of Spinal Cord Injury. Journal of Neuroscience, 4703-14, 2015.
2014
  • Negro, M.L. P. Saccardo, C. Giacomini, R.J. Yáñez-Muñoz, N. Ferrer-Miralles, E. Vazquez, A. Villaverde and H, Peluffo*. Comparative analysis of lentiviral vectors and modular protein nanovectors for traumatic brain injury gene therapy. Molecular Therapy – Methods & Clinical Development, 1:14047, 2014. *Autor al que debe dirigirse la correspondencia.
2013
  • Hugo Peluffo*, Pau Gonzalez, Laia Acarin, Anna Aris, Rudy Beyaert, Antonio Villaverde y Berta Gonzalez. Overexpression of the nuclear factor kappa B inhibitor A20 is neurotoxic after an excitotoxic injury to the immature rat brain. Neurological Research 35(3):308-319, 2013. *Autor al que debe dirigirse la correspondencia.
  • *Peluffo, H., *Foster, E., Ahmed, S.G., Lago, N., Hutson, T.H., Moon, L., Yip, P., Wanisch, K., Caraballo-Miralles, V., Olmos, G., Lladó, J., McMahon, S.B. and Yáñez-Muñoz, R.J. Efficient gene expression from integration-deficient lentiviral vectors in the spinal cord. Gene Therapy 20:645-657, 2013. *Ambos autores contribuyeron igualmente al trabajo.
2012
  • Joan Domingo-Espín, Valérie Petegnief, Núria de Vera, Oscar Conchillo-Solé, Paolo Saccardo, Ugutz Unzueta, Esther Vazquez, Juan Cedano, Luciana Negro, Xavier Daura, Hugo Peluffo, Anna M. Planas, Antonio Villaverde, Neus Ferrer-Miralles. RGD-based cell ligands for cell-targeted drug delivery act as potent trophic factors. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 2012 Nov;8(8):1263. (Epub 2012 Jul 25).
  • Peluffo, H*; Alí-Ruiz, D; Ejarque-Ortíz, A; Heras-Alvarez, V; Comas-Casellas, E; Martínez-Barriocanal, A; Kamaid, A; Alvarez-Errico, D; Negro, ML; Lago, N; Schwartz S Jr; Villaverde, A; y Sayós, J. Overexpression of the immunoreceptor CD300f has a neuroprotective role in a model of acute brain injury. Brain Pathology (Epub 2011) 22:318-328 (2012). * Autor al que debe dirigirse la correspondencia.
  • Pau Gonzalez; Hugo Peluffo; Laia Acarin; Antonio Villaverde; Berta Gonzalez y Bernardo Castellano. IL-10 overexpression does not synergize with the neuroprotective action of RGD-containing vectors after postnatal brain excitotoxicity, but modulates the main inflammatory cell responses. Journal of Neuroscience Research, (Epub 2011) 90:143-59 (2012).
2011
  • H. Peluffo, Modular Multifunctional Protein Vectors for Gene Therapy. En: Non-viral Gene Therapy, Prof. Xubo Yuan Ed., Editorial INTECH, pp:597-614, 2011, ISBN: 9789533075389.
  • Domingo-Espín, J., E. Vazquez, J. Ganz, O. Conchillo, E. García-Fruitós, J. Cedano, U. Unzueta, V. Petegnief, N. Gonzalez-Montalbán, A.M. Planas, X. Daura, H. Peluffo, N. Ferrer-Miralles, y A. Villaverde. The nanoparticulate architecture of protein-based artificial viruses is supported by protein-DNA interactions. Nanomedicine. 6:1047-1061 (2011).
2010
  • Gandelman, M., Peluffo, H., Beckman, J.S., Cassina, P. y Barbeito, L. Extracellular ATP and the P2X7 receptor in astrocyte-mediated motor neuron death: implications for amyotrophic lateral sclerosis. Journal of Neuroinflammation. 7:33 (2010).
2009
  • Gonzalez P., Burgaya F., Acarin L., Peluffo H., Castellano B. Gonzalez. B. IL-10 and IL-10RI are upregulated in glial cells after an excitotoxic injury to the postnatal rat brain. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 68:391-403 (2009).
2007
  • H. Peluffo*, P. González, A. Arís, L. Acarin*, A. Villaverde, B. Castellano, B. González. RGD domains neuroprotect the immature brain by a glial dependent mechanism. Annals of Neurology. 62:251-261 (2007). *Autores a los que debe dirigirse la correspondencia.
2006
  • Faiz M, Acarin L, Peluffo H, Villapol S, Castellano B, Gonzalez B. Antioxidant Cu/Zn SOD: Expression in postnatal brain progenitor cells. Neurosci. Lett. 401:71-76, (2006).
  • H. Peluffo*, L. Acarin, A. Arís, P. González, A. Villaverde, B. Castellano, B. González. Neuroprotection from excitotoxicity by Cu/Zn superoxide dismutase gene delivery to the postnatal rat brain by a modular protein vector. BMC Neuroscience, 7:35 (2006). *Autor al que debe dirigirse la correspondencia.