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Genómica Funcional

MIEMBROS

  • Alfonso Cayota, MD, PhD (Responsable)
  • Julia Sanguinetti 
  • Juan Pablo Tosar
  • Braulio Bonilla
  • Fabiana Gambaro

INVESTIGACIÓN

En los últimos 3 años, nuestra investigación se ha centrado principalmente en los eventos celulares y moleculares determinantes de la iniciación y progresión del cáncer en humanos, con énfasis especial en la leucemia linfoide crónica.  El trabajo se desarrolla en tres áreas principales de investigación:

Rol de los microARNs en la iniciación y progresión de la leucemia linfoide crónica

Recientemente, una clase nueva de pequeños ARNs no codificantes llamados microARNs ha sido identificada en plantas y animales. Los microARNs maduros tienen entre 19-22 nt de largo y regulan la expresión de sus genes blanco de modo post-transcripcional a través de un apareamiento con las regiones 3’ no traducidas del ARN mensajero blanco, induciendo su degradación o la inhibición de su traducción. Participan en la regulación de los tiempos de desarrollo, la muerte celular, proliferación y diferenciación celular, metabolismo de grasas y hematopoiesis. Se ha descubierto que más de la mitad de los microARNs humanos conocidos están ubicados en regiones asociadas al cáncer del genoma, lo cual sugiere que los microARNs pueden jugar un rol muy amplio en la patogénesis del cáncer. Para conocer más sobre el rol de los microARNs en la iniciación y progresión de la Leucemia Linfoide Crónica recientemente hemos realizado un análisis basado en clonaje de pequeños ARNs en células-B leucémicas de pacientes afectados. Nuestros resultados muestran una pérdida prácticamente total de niveles de expresión de varios microARNs relevantes relacioados con el descubrimiento de nuevos microARNs candidatos asociados con el fenotipo maligno. Actualmente estamos analizando el rol de varios microARNs asociados a cáncer en el fenotipo maligno de las células-B leucémicas con vectores de expresión eucariotas diseñados especialmente para expresar microARNs. Este proyecto busca mecanismos relevantes nuevos y emergentes en la biología del cáncer con un gran potencial de generar conocimientos nuevos sobre la biología de las células-B LLC.

Desequilibrio redox y patogénesis de la Leucemia Linfoide Crónica

La leucemia linfoide crónica de células-B (B-LLC) es la forma más común de leucemia en el mundo occidental y es una causa significativa de enfermedad y mortalidad en la población adulta mayor. A pesar de los avances recientes en la biología del cáncer, los procesos celulares y moleculares detrás de B-LLC son poco conocidos. En contraste a la mayoría de los procesos leucémicos no hay alteraciones genéticas típicas en B-LLC. A la luz de nueva información proveniente de nuestro y otros laboratorios, y los avances recientes n la química y biologia de especies reactivas relevantes como RNS, ROS y RSS, surgen preguntas nuevas con un gran potencial de permitirnos conocer más sobre la biología de B-LLC. Las células B-LLC son vulnerables a entrar a un estado de estrés oxidativo y son sensibles a pro-oxidantes. Además, la prognosis y las respuestas a las terapias están estrechamente relacionadas con el estado redox celular. La vulnerabilidad anormal de las células LLC al estrés oxidativo puede ser explicada por defectos cuali o cuantitativos en las vías biológicas integradas por peroxirredoxinas y sus enzimas regeneradoras/reguladoras, que podrían, a su vez, afectar la señalización mediada por BCR y la supervivencia de la célula.

Especulamos que estos defectos podrían explicar la evolución típica, prognosis y respuesta a terapia características de LLC. La caracterización del sistema prx, incluyendo las sulfirredoxinas y sestrinas, demostrarán la relevancia de los diferentes componentes de este sistema en células B-LLC, y cuales de ellos son responsables del establecimiento y persistencia de la enfermedad. Dada la importancia biológica de este sistema antioxidante en otros sistemas celulares, como se menciona anteriormente, trabajar en estas direcciones parece ser relevante para elucidar el rol de ROS, RNS o RSS en la patogénesis de LLC.

Cromohelicasas dependientes de microARNs como nueva vía tumorigénica en el cáncer en humanos

En trabajos anteriores hemos logrado identificar cinco nuevos microARNs. En este proyecto nos proponemos identificar una nueva vía tumorigénica en el cáncer en humanos, en la cual estos microARNs parecen tener un rol importante. Predicciones in silico han mostrado que una proporción importante de ARNm blanco de estos nuevos microARNs mapea dentro de una pequeña región en el brazo corto del cromosoma humano 1 (1p31–1p36), que está frecuentemente deletada en neuroblastoma y otras enfermedades neurales. Especulamos que estos nuevos miARNs podrían usar la vía p19Arf/Mdm2/p53 como brazo efector. El vínculo entre ambos circuitos moleculares está representado porla Cromohelicasa5 (CHD5), recientemente identificada, la cual, según se ha demostrado, actúa como supresor tumoral a través de la activación transcripcional del locus INK4a-ARF. Sorprendentemente, CHD5 es un blanco compartido por tres de los 5 nuevos microARNs oncogénicos mencionados en esta propuesta. La validación de esta vía tumorigénica podría proveer nueva información sobre los mecanismos moleculares que predisponen al cáncer en humanos y la identificación de nuevos blancos terapéuticos. Nuestro objetivo es la identificación de una nueva vía tumorigénica que podría estar activada a través de deficiencias en la expresión de la proteína CHD5 remodeladora de la cromatina, inducidas por microARNs. Esto podría predisponer a enfermedades mediante la inhabilitación de las vías supresoras de tumores que involucran a p16lnk4a, p19Arf and p53. Intentaremos demostrar un rol no reconocido de CHD5 en la habilitación de programas transcripcionales que proveen supresión de tumores, y como una vía de regulación alternativa del eje p19Arf/Mdm2/p53.

EDUCACIÓN – CURSOS

Organización de actividades de educación y entrenamiento

  • 2007-2008 Seminarios Biomédicos en el Instituto Pasteur – facultad de Medicina
  • Oct 2007 Conferencias regionales en oncología molecular
  • Nov 2010 Escuela Latinoamericana de Oncología Molecular
  • Dec 2010 Taller regional sobre pequeños ARNs

Participación en programas de salud nacionales

Proyecto Piloto sobre el Cáncer de Mama en Latinoamérica con el Instituto Nacional del Cáncer de los EEUU y sus contrapartes de Brasil, Argentina, México, Chile y Uruguay (2009-2010). La comitiva Uruguaya está formada por:

  • Programa Nacional de Control de Cáncer – Ministerio de Salud Pública – Uruguay
  • Facultad de Medicina – Universidad de la República – Uruguay
  • Programa de Investigación sobre Cáncer – Institut Pasteur de Montevideo – Uruguay

FINANCIACIÓN

    1. Fondo Clemente Estable – ANII , Uruguay (2009-2010) “Helicasas con cromodominio en la iniciación y progresión de procesos leucémicos”
    2. The Pasteur – Weizmann Joint Research Program (2009-2010) “MicroRNA-dependent chromohelicases as a novel tumorigenic pathway in human cancer”
    3. Comisión Sectorial de Investigación Científica (CSIC) – Universidad de la República (2008-2010) “Identificación de nuevos mecanismos moleculares de carcinogénesis humana mediados por micro-ARNs y proteínas remodeladoras de la cromatina”
    4. Comisión Honoraria de Lucha contra el Cáncer (CHLCC) (2008-2009) “Análisis del gen miR-181 como marcador molecular en la iniciación y progresión de la Leucemia Linfoide Crónica”

PUBLICACIONES

    1. Proteomic analysis of metacyclic trypomastigotes undergoing Trypanosoma cruzi metacyclogenesis. A. Parodi-Talice, V. Monteiro-Goes, N. Arrambide, A. R. Avila, R. Duran, A. Correa, B. Dallagiovanna, A. Cayota, M. Krieger, S. Goldenberg and C. Robello J. Mass Spectrom. 2007; 42: 1422–1432
    2. Marton S; Garcia Mr; Robello C; Persson H; Trajtenberg F; Pritsch, O.; Rovira C; Naya H; Dighiero H; Cayota A Small RNAs analysis in CLL reveals a deregulation of miRNA expression and novel miRNA candidates of putative relevance in CLL pathogenesis. Leukemia, v. 22 , p. 330-338, 2008. (Impact 6.924)
    3. Cairoli, E.; Scott-Algara, D.; Pritsch, O.; Dighiero, G; Cayota, A. HIV-1 induced decrease of nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression during in vivo and in vitro infection. Clinical Immunology, v. 127 1 , p. 26-33, 2008. (Impact 3.551)
    4. Tiscornia, A.; Cairoli, E.; Marquez, M.; Denicola, A.; Pritsch, O; Cayota, A. Use of diaminofluoresceins to detect and measure nitric oxide in low level generating human immune cells. Journal of Immunological Methods, v. , p. -, 2008. (Impact 1.947)
    5. Cairoli E, Cayota A, Iriarte MJ, Irureta S, Rocha A. Circulating CD4+ T cells levels in active and non active systemic lupus erythematosus patients. Acta reumatologica portuguesa 2009; 34:559-60.
    6. Maria Rosa Garcia-Silva, Magali Frugier, Juan Pablo Tosar, Alejandro Correa-Dominguez, Lysangela Ronalte-Alves, Adriana Parodi-Talice, Carlos Rovira, Carlos Robello, Samuel Goldenberg, Alfonso Cayota. A population of tRNA-derived small RNAs is actively produced in Trypanosoma cruzi and recruited to specific cytoplasmic granules. Molecular and biochemical parasitology. 2010. Published on line, March 5th (DOI: 10.1016)

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