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Glicobiología e Inmunología tumoral

MIEMBROS

  • Eduardo Osinaga (MD, PhD, Head)
  • Nora Berois (MD, PhD, Associate Investigator)
  • Edgardo Berriel (MD, MSc, PhD student)
  • María Florencia Festari (MSc , PhD student)
  • Diego Touyá (MD, MSc, student)
  • Claudia Schvartzman (MSc student)
  • Cecilia Silva ( MD, MSc, student)
  • Guillermo Tramontín (Undergraduate student)

INVESTIGACIÓN

Las proteínas O-glicosiladas están involucradas en procesos biológicos muy importantes, entre ellos invasión y metástasis cancerosas y el proceso de transición epitelio-mesenquimal. La O-glicosilación se inicia en el aparato de Golgi por la unión covalente de un residuo de α-N-acetilgalactosamina (GalNAc) al grupo hidroxilo de residuos Ser/Thr. Esta reacción es catalizada por glicosiltransferasas denominadas UDP-N-acetil-D-galactosamina:polipéptido N-acetilgalactosaminiltransferasas (GalNAc-Ts, EC 2.4.2.41). GalNAc-T es una compleja familia con 20 isoenzimas caracterizadas hasta el presente (Bennett et al., Glycobiology. 2012; 22:736-56). Luego de la síntesis de GalNAcα-O-Ser/Thr (estructura conocida como antígeno Tn) otros azúcares son incorporados. Los cambios en la O-glicosilación pueden explicarse, al menos en parte, por desregulación en la expresión de ciertas glicosiltransferasas. Las GalNAc-Ts se han observado diferencialmente expresadas en tejidos tumorales, en relación con los normales correspondientes (Mandel et al., Glycobiology 1999; 9:43-52 ; Berois et al., J. Histochem. Cytochem. 2006; 54:317-328). Nuestro equipo comprobó reación entre la expresión de GalNAc-T6 en médula ósea con mala evolución clínica en pacientes con cáncer de mama con ganglios linfáticos axilares negativos (Freire et al., Int. J. Cancer 2006; 119 :1383 – 1388). También comprobamos que GALNT13, el gen que codifica a la isoenzima GalNAc-T13, fue el gen más fuertemente sobre-expresado en reuroblastos metastásicos comparados con neuroblastos de un tumor primario, y que la expresión de GALNT13 en médula ósea es un muy buen predictor de mala evolución clínica en niños con neuroblastoma (Berois et al., Clin. Chem. 2006, 52:1701-1712). Más recientemente comprobamos que la alta expresión de GalNAc-T13 en adenocarcinomas de pulmón se asoció significativamente con mal pronóstico en pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante (Touya et al., artículo en preparación). Por otra parte, en neuroblastoma, observamos que el gen GALNT9 está presente en neuroblastos derivados de tumor primario pero ausente en los metastáticos. La evaluación de GALNT9 en tumores de pacientes con neuroblastoma se asoció con mayor sobrevida global, siendo un factor pronóstico independientes (Berois et al., Clin. Chem., 2013; 59:225-233).

En este contexto, las principales actividades de investigación que desarrolla nuestro laboratorio son:
a) Identificación de los sustratos peptídicos naturales glicosilados por GalNAc-T9 y GalNAc-T13, en modelos de líneas celulares de tumores humanos, mediante estrategias de O-glicoproteómica.
b) Evaluación si la expression de GalNAc-T9 y de GalNAc-T13 puede modificar las propiedades biológicas de células cancerosas, tanto in vitro, como in vivo.
c) Profundizar la caracterización de otros miembros de la familia de GalNAc-Ts como nuevos marcadores tumorales, generando desarrollos biotecnológicos para su evaluación clínica.

EDUCACIÓN – CURSOS

  • Docencia

    • 1era escuela Latinoamericana de Oncología Molecular. Institut Pasteur de Montevideo (Noviembre 10-21, 2008) Coordinadores: Alfonso Cayota, Eduardo Osinaga, Gustavo Folle y Mario Varangot.

FINANCIACIÓN

    1. Programa Grupos de Investigación, CSIC-UdelaR (2011-2015)
    2. Fondo María Viñas (ANII) (2013-2015).

PUBLICACIONES

  1. Berois N., Mazal D., Ubillos L., Trajtenberg F., Nicolas A., Sastre-Garau, X., Magdelenat H. and Osinaga E. UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyl transferase-6 as a new immunohistochemical breast cancer marker. J. Histochem. Cytochem. 54:317-328 (2006)
    Freire T, Berois N, Sóñora C, Varangot M, Barrios E and Osinaga E. UDP- N-acetyl-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 6 (ppGalNAc-T6) mRNA as a potential new marker for detection of bone marrow-disseminated breast cancer cells. Int. J. Cancer 119 :1383 – 1388 (2006)
    Berois N., Blanc E., Ripoche H., Mergui X., Trajtenberg F., Cantais S, Valteau-Couanet D., Dessen P., Kågedal B., Bénard J., Osinaga E. and Raguénez G. ppGalNAc-T13: a new molecular marker of bone marrow involvement in neuroblastoma. Clinical Chemistry 52:1701-1712 (2006)
    Gomes J, Marcos NT, Berois N, Osinaga E, Magalhães A, Pinto-de-Sousa J, Almeida R, Gärtner F and Reis CA. Expression of UDP-N-acetyl-D-galactosamine: Polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase-6 in gastric mucosa, intestinal metaplasia, and gastric carcinoma. J. Histochem. Cytochem. 57:79-86 (2009)
    Robles A, Medeiros A, Berois N, Balter H, Pauwels E and Osinaga E. In site interaction evaluation of Tn density by inhibition/competition assays. Nuclear Medicine and Biology  37:453-8 (2010)
    Hill M, Mazal D, Biron V, Pereira L, Ubillos L, Berriel E, Ahmed H, Freire T, Rondán M, Vasta GR, Liu FT, Iglesias MM and Osinaga E. A novel clinically-relevant animal model to study galectin-3 and its ligands during colon carcinogenesis. J. Histochem. Cytochem. 58:553-65 (2010)
    Hubert P, Heitzmann A, Viel S, Nicolas A, Sastre-Garau X, Oppezzo P, Pritsch O, Osinaga E and Amigorena S. Antibody-dependent cell cytotoxicity synapses form in mice during tumor-specific antibody immunotherapy. Cancer Research 71:5134-43 (2011)
    Chiribao M, Libisch G, Osinaga E, Parodi A and Robello C. Cloning, localization and differential expression of the Trypanosoma cruzi TcOGNT-2 glycosyltransferase gene. Gene 498:147-54 (2012)
    Freire T and Osinaga E. The sweet-side of cancer immunotherapy. Immunotherapy; 4:719-34 (2012)
    Medeiros A, Berois N, Incerti M, Bay S, Franco Fraguas L and Osinaga E. A Tn antigen binding lectin from Myrsine coriacea displays toxicity on human cancer cell lines. J Natural Med 67:247-54 (2013)
    Berois N, Gattolliat C-H, Barrios E, Capandeguy L, Douc-Rasy S, Valteau-Couanet D, Bénard J and Osinaga, E. GALNT9 gene expression is a prognostic marker in neuroblastoma patients. Clinical Chemistry  59:225-233 (2013)
    Dalotto-Moreno T, Croci DO, Cerliani JP, Martinez-Allo VC, Dergan-Dylon S, Mendez Huergo SP, Stupirski JC, Mazal D, Osinaga E, Toscano MA, Sundblad V, Rabinovich GA, Salatino M. Targeting galectin-1 overcomes breast cancer associated immunosuppression and prevents metastatic disease. Cancer Res. 73:1107-17 (2013)
    Berois N, De Cremoux P, Mazal D, Sica A, Cedeira M, Caserta B, Barrios E, Osinaga E and Sastre-Garau X. Prevalence and distribution of high-risk human papillomavirus genotypes in invasive carcinoma of the uterine cervix in Uruguay. Int. J. Gynecol. Cancer 23:527-532  (2013)
    Mazal D, Lo-Man R, Bay S, Pritsch O, Dériaud E, Ganneau C, Medeiros A, Ubillos L, Obal G, Berois N, Bollati-Fogolin M, Leclerc C and Osinaga E. Monoclonal antibodies toward different Tn-amino acid backbones display distinct recognition patterns on human cancer cells. Implications for effective immuno-targeting of cancer. Cancer Immunol. Immunother. 62:1107-22 (2013)Noya V, Bay S, Festari MF, García E, Rodriguez E, Chiale C, Ganneau C, Baleux F, Astrada S, Bollati –Fogolín M, Osinaga E and Freire T. Mucin-like peptides from Echinococcus granulosus induce antitumor activity. Int. J. Oncology (2013, in press)

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