Twitter Facebook Youtube

Neurodegeneración

MIEMBROS

  • Luis Barbeito, Investigador principal
  • Emiliano Trias, Investigador asistente, estudiante de Doctorado PEDECIBA
  • Valentina Varela, Investigador asistente, estudiante de Maestría PEDECIBA
  • Sofia Ibarburu, Investigador asistente, estudiante de Maestría PEDECIBA
  • Romina Barreto, Investigador asistente, estudiante de Maestría PEDECIBA

INVESTIGACIÓN

Las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, Parkinson, Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) tienen una creciente incidencia e implican un alto costo socioeconómico para la sociedad. No existen métodos para su diagnóstico temprano ni terapias curativas efectivas. Además, aún se desconocen las causas últimas por las que las diferentes poblaciones neuronales mueren en las dichas patologías. Durante muchos años, el foco de estudio estuvo puesto sobre las células vulnerables, olvidando su entorno celular. En los últimos años, diferentes grupos han enfocado sus esfuerzos en el microambiente neurodegenerativo que se genera durante la fase sintomática de las diferentes enfermedades, incluyendo células gliales e inflamatorias. Hoy en día, el componente inflamatorio de dicho microambiente es un concepto emergente en neurociencias y constituye un blanco terapéutico.

Un gran avance en la neurociencia ha sido la demostración de la comunicación que existe entre el sistema inmune y el sistema nervioso. Las células gliales, incluyendo fundamentalmente los astrocitos y las microglías, tienen la capacidad de adoptar fenotipos inflamatorios ante estímulos de daño o infección del SNC. Normalmente estas respuestas  son beneficiosas y logran contener o reparar el daño. Sin embargo, en condiciones de neurodegeneración, las respuestas neuroinflamatorio podrían perder la regulación normal y convertirse en un mecanismo patogénico crónico auto-perpetuado que lleve a la pérdida de sinapsis y luego a la muerte neuronal. Más importante aún, las propias células gliales inflamatorias podrían convertirse en responsables de propagar espacialmente el proceso neurodegenerativo, explicando la progresión ineluctable de éstas enfermedades.

Durante los últimos 15 años, nuestro laboratorio ha estudiado el papel patogénico de los astrocitos en la muerte de motoneuronas que ocurre en la ELA. Estos estudiados han logrado demostrar que los astrocitos son capaces de expresar un fenotipo neurotóxico suficiente para inducir la muerte de motoneuronas en cultivo,  a través de la liberación de mediadores como el NGF y NO. Más recientemente se ha logrado identificar en las zonas de degeneración de motoneuronas, un nuevo tipo de célula glial, las células AbAs, nunca antes descrito en la literatura, que aparecen en forma simultánea con el comienzo de la parálisis muscular y expresan un fenotipo inflamatorio y neurotóxico. Además, las células AbAs tienen alta tasa de proliferación celular y capacidad migratoria, dos características que las posicionan como células capaces de propagar la muerte de motoneuronas a lo largo del neuroeje.  En este contexto, el descubrimiento de las células AbAs ha permitido hacer un replanteo profundo de la teoría de la neurodegeneración predominante hasta ahora, ya que la enfermedad, en particular su progresión ineluctable, podría deberse a la aparición de células neurotóxicas e invasivas anormales en diferentes regiones del SNC. Si el efecto deletéreo de estas células pudiera ser detenido farmacológicamente, la progresión de las enfermedades neurodegenerativas podría enlentecerse significativamente, evitando el advenimiento de las secuelas neurológicas inhabilitantes y la muerte.

Proyectos en marcha

1) Caracterización del microambiente neurodegenerativo en la Esclerosis Lateral Amiotrófica

Una de nuestras hipótesis actuales establece la constitución de un ambiente celular patológico que, por un lado genera muerte neuronal, y por otro lado se auto-perpetúa y se extiende espacialmente a lo largo del neuro-eje. Así, este “microambiente neurodegenerativo” estaría formado por células gliales, AbAs, neuronas y también por células del sistema inmune, como los linfocitos, los mastocitos, células madres o progenitoras, o incluso fibroblastos modificados. El concepto de microambiente anticipa una fuerte interacción y dependencia mutua de los diferentes tipos celulares para perpetuarse y propagarse.

De forma similar a como sucede en los tumores, en la neurodegeneración el microambiente estaría constituido por células foráneas al SNC que modifican el fenotipo y función de las células gliales o progenitoras residentes. Mediante relaciones tróficas de vecindad entre las células y a través de efectos autócrinos y parácrinos, el microambiente neurodegenerativo causaría por un lado la muerte de motoneuronas y por otro lado condición de invasividad y de progresión lesional característica de la ELA.

Las células AbAs constituyen la primer evidencia de células con fenotipo aberrante que conforman el microambiente neurodegenerativo en la ELA. Sin embargo, nuestra predicción es que participan también otros tipos celulares como los mastocitos, o bien células afectadas por fenotípicos senescentes. Por fin, la caracterización del microambiente neurodegenerativo permitiría identificar nuevos marcadores celulares y moleculares en la ELA, con potencial utilidad diagnóstica o terapéutica.

Hoy nuestro principal objetivo es caracterizar los tipos celulares no-neuronales que participan en el proceso de muerte neuronal y que constituyen un microambiente neurodegenerativo. En el caso de la ELA, intentamos identificar el conjunto de células relacionadas espacial y funcionalmente, que interactúan entre sí para perpetuar y propagar el estado patológico que subyace a la muerte de motoneuronas.

2) Modulación del microambiente neurodegenerativo: Las células AbAs como blancos terapéuticos

Actualmente nuestro grupo, y en colaboración con el grupo dirigido por Olivier Hermine (Service d’Hématologie Adulte, Centre de référence des mastocytoses, CNRS UMR 8147, Institut Imagine, Hôpital Necker–Enfants-Malades), llevaremos a cabo un trial en un modelo murino de una patología neurodegenerativa, como la Esclerosis Lateral Amiotrófica, utilizando un compuesto inhibidor de quinasas, masitinib. El mesilato de masitinib es un inhibidor de tirosin-quinasas, particularmente eficiente en controlar la sobrevida, migración y degranulación de los mastocitos, y por consiguiente controlar indirectamente el grupo de mediadores pro-inflamatorios y vasoactivos que éstas células generan, a través de la inhibición de factores esenciales para la producción de mastocitos, como c-Kit. Además hemos encontrado evidencias (aún no publicadas), de que el masitinib tiene un efecto inhibidor específico sobre las células microgliales, la cuales juegan un importante papel en la neuroinflamación característica de la ELA y por consiguiente en el proceso neurodegenerativo. El masitinib además inhibe la aparición de las células AbAs en la médula espinal de los animales sintomáticos, enlenteciendo la progresión de la enfermedad.

Estudios clínicos y pre-clínicos con masitinib han mostrado resultados promisorios para el tratamiento de otras patologías donde el componente inflamatorio desempeña un rol fundamental, como la Enfermedad de Alzheimer, Esclerosis múltiple, Artritis reumatoidea, Asma y Mastocitosis.

En los últimos años nuestro grupo ha llevado a cabo un estudio pre-clínico en el modelo de ratas SOD1G93A (modelo de ELA) utilizando masitinib. Los resultados muestran que la administración diaria de masitinib luego del comienzo de los síntomas enlentece la progresión de la enfermedad significativamente cuando se compara con el grupo de animales no tratados. Esta terapia podría significar un nuevo enfoque en el tratamiento de las patologías neurodegenerativas como la ELA. Actualmente el masitinib se encuentra en un ensayo en fase III en más de 200 pacientes en Europa y Sudamérica (Clinicaltrial.gov NCT02588677).

3) Nitro-NGF: un factor glial que media la muerte de motoneuronas

El NGF (Nerve Growth Factor) es una proteína perteneciente a la familia de las neurotrofinas, es esencial para la diferenciación y supervivencia de poblaciones específicas de neuronas durante el desarrollo, y modula la plasticidad del sistema nervioso en el cuándo éste ha madurado. El NGF también actúa como mediador de la inflamación tisular, se acumula en algunas enfermedades con procesos neuroinflamatorios. Ejerce su función a través de dos receptores transmembrana no relacionados, TrkA (Tyrosin kinase A) y p75. A través de TrkA, el NGF activa varias vías de señalización que promueven la supervivencia neuronal, la diferenciación y la plasticidad, mientras que p75 pertenece a la superfamilia de receptores de necrosis tumoral y actúa como receptor de muerte induciendo la apoptosis en varias poblaciones neuronales a través de su interacción con NGF y otras neurotrofinas. El NGF se sobrexpresa en condiciones de inflamación y actúa como mediador del dolor en el sistema sensorial. Es de resaltar que el bloqueo por anticuerpos neutralizantes de la acción del NGF resulta en un potente efecto antinociceptivo, por lo que se utilizan anticuerpos monoclonales antiNGF en forma terapéutica para el tratamiento del dolor.

En el año 2006 nuestro grupo demostró la existencia de especies nitradas de la neurotrofina NGF (nitroNGF) bajo condiciones oxidantes y nitrantes de la inflamación, y su particular “ganancia de función” con respecto a la neurotrofina no nitrada. Estos resultados motivaron a la generación de una patente dónde se propone al nitroNGF como blanco terapéutico a ser neutralizado por anticuerpos. Más recientemente, se ha demostrado la formación de nitroNGF asociada a la neuroinflamación en cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer, resultados que han sido observados igualmente en ratas añosas utilizadas como modelo neurodegenerativo.
Recientemente en nuestro laboratorio hemos desarrollado dos anticuerpos monoclonales (mAbs) que reconocen un epitope específico del nitroNGF en proximidades del residuo tirosina en la posición 52. Estos mAbs se han diseñado con el objetivo de bloquear la acción del nitroNGF en condiciones

EDUCACIÓN – CURSOS

  • Curso regional y Simposio: 
”Neuron Glia Interactions in health and disease:
from basic Biology to translational Neuroscience – 2nd edition” 29 de setiembre – 2 de octubre, 2014

FINANCIACIÓN

1. Fondo Clemente Estable ANII. FCE_1_2011_1_7342. Astrocitos fenotípicamente Aberrantes (células AbA): identificación de mecanismos y genes neurotóxicos. (2013-2014) Amount granted aprox USD 40.000
2. Movilidad Bilateral Uruguay-Brasil – DICYT (MEC) (2013-2015) Amount Granted USD 6.000.
3. Proyecto ECOS U014S02 “Mastocitos y neuroinflamación en enfermedades neurodegenerativas: caracterización de los mecanismos implicados y nuevos blancos terapéuticos” 2014-2016.

PUBLICACIONES

    • Williams, J.R., Trias, E., Beilby, P.R., Lopez, N.I., Labut, E.M., Bradford, C.S., Roberts, B.R., McAllum, E.J., Crouch, P.J., Rhoads, T.W., et al. 2016. Copper delivery to the CNS by CuATSM effectively treats motor neuron disease in SOD mice co-expressing the Copper-Chaperone-for-SOD. Neurobiol Dis 89:1-9.
    • Olivera-Bravo, S., and Barbeito, L. 2015. A role of astrocytes in mediating postnatal neurodegeneration in Glutaric acidemia-type 1. FEBS Lett 589:3492-3497.
    • Richter M, Varela V, Trias E, Barbeito L. (2014). “Post-translational modification of nerve growth factor by peroxynitrite: pathogenic significance in neurodegenerative diseases”. European Journal of neurodegenerative diseases, 2014 Dec; Vol 3, no. 2

    Olivera-Bravo, S., Ribeiro, C.A., Isasi, E., Trias, E., Leipnitz, G., Diaz-Amarilla, P., Woontner, M., Beck, C., Goodman, S.I., Souza, D., et al.

CONTACTO