Genética Molecular Humana

Líneas de investigación

CCDC28B y las proteínas BBS en la regulación de ciliogénesis y largo de las cilias.
En el laboratorio hemos venido caracterizando el rol biológico de proteínas BBS y una proteína asociada al síndrome denominada CCDC28B (por “coiled-coil domain containing protein 28B”). En pacientes, originalmente reportamos que una disminución en los niveles de CCDC28B, en un contexto con mutaciones en genes BBS, resulta en una presentación más severa del síndrome. CCDC28B interactúa físicamente con un número de proteínas BBS y nosotros hemos demostrado que es un nuevo regulador del largo de las cilias tanto en células como in vivo en el modelo de pez cebra. Sabemos que la función de CCDC28B en la cilia depende, al menos en parte, de su interacción con SIN1 y el motor molecular kinesina 1. Actualmente continuamos caracterizando CCDC28B para entender su mecanismo de acción y así comprender procesos relacionados con el control de la función ciliar.

Cilia targeting: similitudes con el proceso de transporte nuclear.
Las cilias son organelos conservados que si bien protruyen de la membrana plasmática y su interior está conectado con el citosol, poseen una composición particular y diferente que es importante para su función. Por ejemplo, distintos receptores y mediadores de vías de señalización se concentran en la cilia y el ingreso de moléculas al organelo está altamente regulado. Sin embargo, los mecanismos involucrados en dirigir moléculas a las cilias así como su ingreso no está del todo claro. Distintas líneas de evidencia muestran una alta similitud con la importación de proteínas al núcleo. En este contexto, hemos venido estudiando el rol de la maquinaria de importación nuclear en el transporte de proteínas a la cilia, estudiando proteínas que pueden localizarse en ambos compartimentos. En particular nos centramos en Gli2, un factor de transcripción de la vía de Hedgehog, que varía su localización como parte integral de la activación de la vía, y mostramos que tanto para ingresar al núcleo como a la cilia utiliza importinas, si bien no las mismas. Continuamos estudiando este proceso para entender el mecanismo en profundidad.

Proteínas asociadas al Síndrome de Bardet-Biedl (BBS) en el tráfico intracelular.
La caracterización funcional de proteínas BBS nos ha llevado a descubrir que en muchos casos cumplen funciones que exceden a las cilias. Por ejemplo, hemos demostrado que BBS7 es capaz de ingresar al núcleo donde modula la actividad de RNF2, una proteína remodeladora de cromatina. De esta manera, defectos en BBS7 resultan en cambios en expresión génica. Más recientemente también hemos documentado que CCDC28B necesita entrar al núcleo para cumplir su rol en la cilia, si bien todavía desconocemos el mecanismo. En colaboración con la Dra. Norann Zaghloul en la Universidad de Maryland, USA, hemos mostrado que las proteínas BBS no solo transportan proteínas a la cilia sino que tienen un rol más amplio en el transporte intracelular y la secreción de al menos algunas proteínas. Por ejemplo, hemos mostrado que BBS4 es requerida para la correcta secreción de FSTL1, una función que pensamos es relevante para entender el desarrollo de BBS.

El rol de las proteínas BBS y las cilias en el desarrollo de fenotipos asociados a ciliopatías.
Entender el rol biológico de proteínas BBS y CCDC28B es fundamental para comprender los mecanismos que subyacen al desarrollo de BBS y los fenotipos asociados. Por lo tanto, además de intentar disecar la función de estas proteínas a nivel celular y molecular, también evaluamos su función en modelos relevantes a la patología. Por ejemplo, hemos estudiado el rol de las cilias en el desarrollo de la retina utilizando el pez cebra como modelo de estudio. Actualmente estamos enfocados en el estudio de las proteínas BBS y las cilias en el proceso de adipogénesis y el desarrollo de obesidad. Por ejemplo, nuestros datos muestran que defectos en BBS4 llevan a una reducción en la secreción de FSTL1 (como ya mencionamos) y reportamos a FSTL1 como un nuevo regulador de la ciliogénesis y la adipogénesis. Estos estudios los estamos llevando adelante en una colaboración con el Dr. Escande en el marco del programa institucional Investigación en Diabetes, Inflamación, Enfermedades Cardiovasculares y Obesidad (INDICyO).