Aplicando conocimientos del estudio del cáncer y las inmunoterapias en la investigación sobre la infección por SARS-CoV-2, investigadores del Institut Pasteur de Montevideo y la Universidad de la República dieron un paso para entender mejor los mecanismos por los que algunas personas desarrollan una enfermedad grave.
El hallazgo, publicado esta semana en Science Advances, propone una nueva forma de reforzar las defensas en los pacientes con Covid19 grave y avanza en la identificación de un potencial tratamiento para esos casos.
En particular, por la similitud de los mecanismos inmunes que se desencadenan en esta infección viral con respecto a tumores malignos, los pacientes graves podrían beneficiarse de una inmunoterapia usada para el cáncer, que en coronavirus puede reactivar la respuesta inmune y mejorar el pronóstico de la enfermedad.
La investigación, realizada en colaboración con investigadores de Argentina, Brasil y Francia, se hizo en modelos animales, cultivos de células inmunes humanas infectadas in vitro con SARS-CoV-2 y también con muestras de más de 50 pacientes uruguayos con COVID-19 grave y moderada que se atendieron en el CASMU y el Sanatorio Americano entre agosto de 2020 y marzo de 2022. También se compararon los parámetros estudiados con personas sanas.
“Conocer los mecanismos moleculares y celulares involucrados en el desarrollo de la enfermedad grave permite diseñar estrategias más racionales de tratamiento”, dijo Mercedes Segovia, investigadora del IP Montevideo —del Laboratorio de Inmunoregulación e Inflamación— y Udelar y una de las autoras de la investigación.
“El estudio que venimos desarrollando desde hace años sobre la función de Torid en el sistema inmune de pacientes con cáncer o que requieren un trasplante nos permitió estudiar la función de esta proteína contra el coronavirus”, agregó.
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Linfocitos T y Covid19
La respuesta inmune contra el SARS-CoV-2 tiene dos actores fundamentales: los anticuerpos y un tipo de células llamada linfocitos T. Si bien los anticuerpos son muy potentes contra la infección se cree que los linfocitos T podrían jugar un papel muy importante en evitar que la enfermedad se agrave. De hecho, en los pacientes críticos, sus respuestas de linfocitos T son muy pobres. Sin embargo, aún no se comprende cuáles son los mecanismos asociados a la baja respuesta de los linfocitos T en casos de Covid19 grave. Este vacío de conocimiento es una de las explicaciones de por qué no se utilizan tratamientos que busquen reactivar a los linfocitos T.
En el nuevo estudio, los investigadores demostraron, por un lado, que en los pacientes graves ocurre un exceso de inflamación que resulta en un agotamiento de los linfocitos T. De esta manera, esos linfocitos T son incapaces de eliminar al virus, promoviendo una enfermedad grave.
Por otro lado, el trabajo también ayudó a comprender que ese exceso de inflamación que se da en algunos pacientes está asociado con los niveles de una proteína llamada Torid (TMEM176B), cuya función es precisamente controlar la inflamación y de esa manera evitar el agotamiento de los linfocitos T, llevando a una mejor respuesta contra el virus.
El conocimiento del cáncer contra Covid19
En las células del sistema inmune, se sabe que los niveles de Torid pueden variar de una persona a otra y que puede tener impacto en el resto de los elementos que integran la respuesta inmunológica del organismo.
En particular, los investigadores habían descrito previamente que Torid también regula la inflamación y el agotamiento de los linfocitos T en el cáncer, y habían identificado compuestos químicos capaces de modular a Torid y manipular la respuesta inmune anti-tumoral en modelos experimentales.
Con la aparición de la pandemia de SARS-CoV-2, los investigadores decidieron analizar el impacto de Torid en Covid19 y encontraron que esta proteína podría ser un actor clave en evitar la enfermedad grave, pues afecta un mecanismo vinculado a la capacidad de los linfocitos T de atacar al virus. Por ende, puede propiciar el desarrollo de una enfermedad grave.
En especial, en los ensayos se observó una correlación entre la presencia disminuída de esta proteína en células de pulmón y sangre, y la gravedad de la enfermedad y el ingreso a CTI.
Si bien este hallazgo puede tener una utilidad como potencial marcador de casos graves, los investigadores subrayaron que por ahora se puede considerar solo un factor involucrado en el desarrollo de la enfermedad, pues resta analizar otros parámetros.
Potencial terapia
Como este estudio encontró que en pacientes graves la menor presencia de Torid disminuye la capacidad de combate de los linfocitos T, los investigadores decidieron probar si un fármaco usado para el cáncer podría revitalizar los linfocitos T comprometidos.
El fármaco en estudio —que recibe el nombre de anti-PD1— se probó en experimentos in vitro con linfocitos T de pacientes graves y se observó que anti-PD1 ayudó a recuperar el nivel de actividad de los linfocitos T. Estos resultados aún deben profundizarse en ensayos clínicos controlados antes de proponer su utilización en pacientes.
