Un grupo de científicos liderados por investigadores del Institut Pasteur de Montevideo y la Facultad de Medicina (UDELAR) halló que una proteína asociada al sistema inmune del cerebro participa en la regulación de la depresión, y especialmente en mujeres. En su investigación detectaron que aquellas mujeres que tienen una variante de esta proteína (presente naturalmente en 20 o 30% de la población) tienen menos probabilidad de desarrollar depresión.
Estos resultados sugieren que el sistema immune del cerebro puede estar vinculado al desarrollo de trastornos neuropsiquátricos. “Este vínculo era desconocido”, destacó Hugo Peluffo, responsable del Laboratorio de Neuroinflamación y Terapia Génica del IP Montevideo, profesor de la Facultad de Medicina y líder el estudio.
Estos resultados han sido publicados en marzo de 2020 en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), la revista oficial de la Academia de Ciencias de EEUU. Además, por sus investigaciones, el grupo acaba de obtener financiación del Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología de Trieste, Italia (ICGEB), para continuar sus estudios y profundizar en el vínculo entre sistema inmune y trastornos psiquiátricos.
Poda, limpieza y aportes inesperados
Existen ciertas células del sistema inmune que se encargan de “limpiar” el organismo fagocitando patógenos o reparando lesiones de tejido. Las células que tienen esa función se llaman macrófagos, y según el lugar del organismo en que se encuentren, recibe diferentes nombres. El principal conjunto de macrófagos que se ubica en el Sistema Nervioso Central se llama microglía.
Para observar la función de la microglía en la reparación de lesiones en el cerebro, el Laboratorio de Neuroinflamación y Terapia Génica del IP Montevideo y la Facultad de Medicina de la UDELAR llevan adelante diferentes estudios en esas células.
También investigan en cómo estas células de limpieza intervienen en la “poda” neuronal, esto es, la eliminación natural de conexiones entre neuronas que dejan de ser útiles a lo largo de la vida. Esto ocurre porque, al igual que sucede en el crecimiento de las plantas, la poda permite eliminar las conexiones poco utilizadas y asegurar que la capacidad del cerebro se enfoque en las conexiones más necesarias. Por ejemplo, el crecimiento y poda de sinapsis (conexiones neuronales) en el cerebro de los bebés y niños es es mayor que en adultos, lo que permite que los más pequeños aprendan más rápido nuevas tareas a medida que se desarrollan.
Esta poda neural es un proceso normal del sistema nervioso, pero se puede alterar en enfermedades como autismo o Alzheimer, entre otras. Si se poda mucho o poco, las conexiones cerebrales se verán afectadas.
Sin embargo, como suele suceder en la investigación científica, estudiando la microglía en su rol vinculado a la limpieza o regeneración neuronal, los científicos hallaron algo que no esperaban encontrar.
En particular, analizaron una proteína —llamada CD300f— ubicada en la superficie de esas células inmunes cerebrales que se cree que es la encargada de prender y apagar la microglía en situaciones inflamatorias, pero buscaban avanzar en el conocimiento.
Así, al estudiar ratones que no tenían la proteína CD300f observaron que eran menos activos, menos motivados a la acción, que los ratones que sí la tenían. En base a esa observación postularon que esa proteína podría estar vinculada al desarrollo de depresión.
Esto les llamó la atención porque no se supone que la microglía tenga vinculación con el comportamiento o trastornos psiquiátricos.
En base a ese hallazgo inicial hicieron ensayos en ratones. A partir de ellos detectaron que solo las hembras que no tenían la proteína mostraban un comportamiento depresivo, y que se podía revertir con antidepresivos, lo que eso sugiere que es un desequilibrio químico.
Una variante protectora
Asimismo, los científicos conocían que existe una variante de la proteína CD300f —llamada R218Q— que está presente naturalmente en entre 20 y 30% de la población, y también decidieron incluirla en su estudio. Así, en ensayos in vitro (en cultivo de células) observaron que esa variante alteraba la función original de la proteína.
Ante ese resultado, colaborando con Manuella Kaster, Fernanda Kaufmann, y Gabriele Ghisleni, de la Universidad Federal de Santa Catarina y de la Universidad Católica de Pelotas (Brasil), hicieron un estudio poblacional en Brasil que incluyó a 1.110 hombres y mujeres voluntarios a quienes se les pidió una muestra de sangre y la realización de una serie de test neuropsicológicos. A través de estos ensayos buscaban confirmar si en humanos había relación entre la variante menos frecuente de la proteína y la probabilidad de tener diferentes patologías psiquiátricas, entre ellas depresión.
“Hallamos que solo en mujeres esa variante se asocia a la protección contra la depresión”, dijo Natalia Lago, del Laboratorio de Neuroinflamación y Terapia Génica del IP Montevideo, y co-autora del estudio.
El estudio involucró a un grupo internacional de colaboradores que incluye además a otros investigadores locales del IP Montevideo; la Faculta de Medicina-UDELAR, y del Instituto de Investigaciones Biológicas Clemente Estable.
Investigación en proceso
Con este trabajo, los investigadores se presentaron a un llamado a proyectos del Centro Internacional de Ingeniería Genética y Biotecnología de Trieste, Italia (ICGEB), y obtuvieron financiación para continuar los estudios.
Gracias a este apoyo, el grupo liderado por Hugo Peluffo, en colaboración con Manuella Kaster y Patricia Brocardo de Brasil, continuarán estudiando la variante R218Q en ratones para profundizar en el conocimiento de su función; y analizando el escenario neuroquímico de estas proteínas para ver qué antidepresivos pueden ser más específicos, entre otras actividades.
“Como resultado, esperamos entender el mecanismo de acción de la proteína CD300f y su efecto sobre la función de la microglía, normal o patogénica, para determinar si se puede usar como blanco farmacológico o marcador de predisposición”, concluyó Peluffo.
